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细胞凋亡

凋亡(apoptosis)一般是指机体细胞在发育过程中或在某些因素作用下,通过细胞内基因及其产物的调控而发生的一种程序性细胞死亡(programmed cell death)。一般表现为单个细胞的死亡,且不伴有炎症反应

1.细胞凋亡的意义

细胞凋亡普遍存在于生物界,既发生于生理状态下,也发生于病理状态下。由于细胞凋亡对胚胎发育及形态发生(morphogenesis)、组织内正常细胞群的稳定、机体的防御和免疫反应、疾病或中毒时引起的细胞损伤、老化、肿瘤的发生进展起着重要作用,并具有潜在的治疗意义,至今仍是生物医学研究的热点。

细胞凋亡过多可引起疾病发生,如:①爱滋病的发展过程中,CD4+T细胞数目的减少;②移植排斥反应中,细胞毒性T细胞介导的细胞死亡;③缺血及再灌注损伤,导致心肌细胞和神经细胞的凋亡增多;④神经系统退化性疾病(Alzheimer病、Parkinson's病)的重要原因是细胞凋亡的异常增加。神经细胞的凋亡参与老化及Alzheimer病的发生。Alzheimer氏病是一种常见的老年病,患者在临床上表现为进行性的智力减退。⑤暴露于电离辐射可引起多种组织细胞的凋亡。

细胞凋亡过少也可引起疾病发生:在肿瘤的发生过程中,诱导凋亡的基因如p53等失活、突变,而抑制凋亡的基因如bCL-2等过度表达,都会引起细胞凋亡显著减少,在肿瘤发病学中具有重要意义;针对自身抗原的淋巴细胞的凋亡障碍可导致自身免疫性疾病;某些病毒能抑制其感染细胞的凋亡而使病毒存活。

2.细胞凋亡的形态变化

电镜下细胞凋亡的形态学变化是多阶段的,可分为①细胞浆浓缩,核糖体、线粒体等聚集,细胞体积缩小,结构更加紧密;②染色质逐渐凝聚成新月状附于核膜周边,嗜碱性增强。细胞核固缩呈均一的致密物,进而断裂为大小不一的片段:③胞膜不断出芽、脱落,细胞变成数个大小不等的由胞膜包裹的凋亡小体(apoptotic bodies)。凋亡小体内可含细胞浆、细胞器和核碎片,有的不含核碎片;④凋亡小体被具有吞噬功能的细胞如巨噬细胞、上皮细胞等吞噬、降解:⑤凋亡发生过程中,细胞膜保持完整,细胞内容物不释放出来,所以不引起炎症反应

左图 典型凋亡小体:染色质呈新月状,并可见细胞器 
右图 凋亡细胞:凋亡细胞(↑)与邻近细胞分离
细胞凋亡

光镜下凋亡一般累及单个或少数几个细胞,凋亡细胞呈圆形,胞浆红染,细胞核染色质聚集成团块状。由于凋亡细胞迅速被吞噬,又无炎症反应,因此,在常规切片检查时,一般不易发现,但在某些组织如反应性增生的次级淋巴滤泡生发中心则易见到。病毒性肝炎时,嗜酸性小体形成即是细胞凋亡。

3.细胞凋亡的机制

细胞凋亡是一系列依赖能量的分子水平变化的终点,细胞凋亡过程包括以下4个阶段,即:诱导启动、细胞内调控、实施和凋亡细胞的吞噬搬运阶段。

(1)诱导启动 引起凋亡的信号可以来自细胞外,通过跨膜传导对细胞内的调控分子起作用;也可以直接作用于细胞内的靶分子。一些跨膜作用的抑制因子(如生长因子、某些激素、细胞因子、某些病毒蛋白等)具有抑制凋亡的作用,有利于细胞的生存。当这些因子缺乏时,会激发细胞凋亡。另外一些跨膜作用的刺激因子通过受体与配体的结合而激活细胞凋亡程序,其中最重要的是肿瘤坏死因子受体家族。此外,尚有多种其它凋亡诱导因子。在胚胎发育过程中,形态发生蛋白、生长因子、分化因子对细胞凋亡可起促进作用,又可起抑制作用。

(2)细胞内调控 细胞内的某些特异蛋白与细胞死亡信号相连接,这些特异蛋白对细胞的死亡与否起决定作用。BCL-2蛋白家族(BCL-2 family of proteins)是调节线粒体通透性的主要成分,通过形成同源(BCL-2/BCL-2, Bax/Bax)和异源(BCL-2/Bax)二聚体对细胞凋亡进行调控。BCL-2同源二聚体抑制细胞凋亡,Bax同源二聚体促进细胞凋亡。此外,细胞表面受体Fas(CD95),属TNFR家族,当免疫细胞产生的Fas的配体与T细胞表面的Fas结合时,也启动了死亡程序。这种Fas-Fas配体介导的凋亡在清除免疫反应(如自身免疫病)中被激活的淋巴细胞非常重要。

细胞凋亡后的梯状DNA
足叶乙甙诱导白血病细胞凋亡后的梯状DNA

(3)凋亡的实施 细胞凋亡的实施是通过蛋白水解的一系列连锁反应实现的。各种组织的细胞凋亡都要激活caspase家族。Caspase成员作为酶原的形式存在于细胞内,经裂解激活后,迅速启动序列性酶解死亡程序,裂解细胞骨架和细胞核蛋白基质并激活了核酸内切酶。在内源性核酸内切酶作用下,DNA进行有控降解,产生长度为180~200 bp整倍数的DNA片段,这正好是缠绕组蛋白多聚体的长度,提示染色质DNA恰好是在核小体与核小体连接部被切断。DNA琼脂糖凝胶电泳出现ladder也成为检测凋亡发生的重要标志

(4)凋亡细胞的吞噬搬运 凋亡细胞碎片的表面有标志分子(血小板反应素、粘附糖蛋白)有利于临近的巨噬细胞以及其他细胞的识别、吞噬和处理。凋亡细胞的吞噬搬运过程非常有效而迅速,凋亡细胞很快消失,不留痕迹,也无炎症反应。

4.细胞凋亡与坏死的区别 目前认为,细胞坏死与凋亡的形态改变不同,坏死表现为细胞肿大,细胞器肿胀、破坏,细胞核早期无变化,晚期染色质破碎断裂成许多不规则的小凝块,呈簇状,胞膜破裂,胞内容物释放,诱发炎症反应。坏死是成群的细胞死亡,而凋亡一般是单个细胞的死亡,无炎性反应。

细胞凋亡与细胞坏死的区别
细胞调亡与细胞坏死的区别

细胞坏死

2 细胞和细胞器肿胀、核染色质边集

3 细胞膜、细胞器膜和核膜破裂、崩解、自溶

细胞凋亡

4 细胞和细胞器皱缩,胞质致密,核染色质边集

5 胞质分叶状突起并形成多个凋亡小体,并与胞体分离

6 邻近巨噬细胞等包裹、吞噬凋亡小体

 

 

凋亡 坏死
机制 基因调控的程序化(programmed)细胞死亡,主动进行(自杀性) 意外事故性(accident)细胞死亡,被动进行(他杀性)
诱因 生理性或轻微病理性刺激因子诱导发生,如生长因子缺乏 病理性刺激因子诱导发生,如缺氧、感染、中毒
死亡范围 多为散在的单个细胞 多为聚集的大片细胞
形态特征 细胞固缩,核染色质边集,细胞膜及各细胞器膜完整,膜可发泡成芽,形成凋亡小体 细胞肿胀,核染色质絮状或边集,细胞膜及各细胞器膜溶解破坏,溶酶体酶释放,细胞自溶
生化特征 耗能的主动过程,有新蛋白合成,DNA早期规律降解为180-200bp片段,琼脂凝胶电泳呈特征性梯带状 不耗能的被动过程,无新蛋白合成,DNA降解不规律,片段大小不一,琼脂凝胶电泳不呈梯带状
周围反应 不引起周围组织炎症反应和修复再生,但凋亡小体可被邻近细胞吞噬 引起周围组织炎症反应和修复再生

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