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血吸虫病(schistosomiasis)的发病机制及病理变化

日本血吸虫的生活史比较复杂,其尾蚴、童虫、成虫和虫卵等阶段均可对人体产生不同程度的损伤和复杂的免疫病理反应。一般来说,尾蚴、成虫、童虫所致的损伤,多为一过性或较轻微,而虫卵沉积于肝、肠等组织内诱发的虫卵肉芽肿及随之发生纤维化是血吸虫病的主要病理基础。此外,血吸虫抗原成分,如肠相关抗原(gut associated antigens,GAA)、膜相关抗原(membrane associated antigens,MAA)和可溶性卵抗原(soluble egg antigens,SEA),以及虫体代谢或死亡产物,都可引起机体变态反应性损伤。

1.尾蚴侵入皮肤引起尾蚴性皮炎 是由血吸虫尾蚴钻入人体皮肤时所造成的,也称游泳者皮炎。尾蚴借其头器伸缩的探查作用,口、腹吸盘的附着作用,全身肌肉运动的机械作用以及穿刺腺分泌物的酶促作用,而钻入宿主皮肤。患者出现局部瘙痒和红色丘疹,持续数日后可自然消退。病理变化为皮下毛细血管扩张、充血,伴有出血、水肿,嗜酸性粒细胞和巨噬细胞浸润。实验研究证实此现象与尾蚴的分泌物或排泄物引起IgG介导的I型变态反应有关。

2.童虫移行所致的病变 童虫在血管内移行,可引起所经过脏器的病变。根据动物实验观察,24小时的童虫即可到达宿主肺部,多数是在感染后3~4日到肺。肺脏出现充血、出血、水肿、嗜酸性粒细胞和巨噬细胞浸润、血管炎或血管周围炎。其原因系童虫穿破肺泡壁毛细血管进入肺组织内所致,还与其代谢产物或虫体死亡后蛋白分解产物所致变态反应有关。移行至其他器官时,可引起类似病变。临床上患者常出现咳嗽、咯血、发热、血中嗜酸性粒细胞增多,一过性肺部浸润及全身不适等临床表现。幼龄童虫表面有特殊抗原表达,在抗体依赖性细胞介导的细胞毒性反应下,嗜酸性粒细胞和巨噬细胞对童虫具有杀伤作用。因此,当宿主再次感染尾蚴时有一定免疫力。

3.成虫所致损害 成虫在静脉内寄生,摄取营养和吞食红细胞,一般无明显致病作用,少数可引起机械性损害,如静脉壁受到成虫口、腹吸盘的损伤而发生炎性反应,即静脉内膜炎和静脉周围炎,致使血管内膜增厚,炎细胞浸润,并有可能形成血栓。此外,还可引起宿主嗜酸性粒细胞增多及贫血。前者与成虫的分泌物及排泄物作用于宿主T细胞而产生嗜酸性粒细胞刺激促进因子及加强嗜酸性粒细胞髓外造血机能有关。后者可能与成虫吞食红细胞、脾脏破坏红细胞功能加强、自身免疫反应、毒性代谢产物直接破坏红细胞或抑制骨髓等的造血功能有关。死亡成虫周围可形成嗜酸性脓肿。

4.虫卵所致损害(虫卵肉芽肿) 血吸虫病以宿主对虫卵的炎症反应(虫卵肉芽肿)和随之发生的纤维化为主要病理基础,这也是血吸虫病发生肝、肠病变的根本原因。

雌虫刚产出的血吸虫卵为未成熟卵,含单个卵细胞,在组织中经过一段时间的发育成为含毛蚴的成熟虫卵。未成熟卵不能引起免疫性肉芽肿反应,只有在成熟虫卵周围才可形成。经动物实验观察,虫卵肉芽肿在宿主体内一般经过4个阶段:急性期肉芽肿、过渡期肉芽肿、慢性期肉芽肿和瘢痕期肉芽肿。在组织内多为急性期肉芽肿和慢性期肉芽肿。

关于虫卵肉芽肿形成的致敏原,一般认为是来自虫卵的SEA 。将吸附SEA的皂土或聚丙烯酰胺颗粒注入小鼠体内,能引起与虫卵肉芽肿相同的应答,而未吸附SEA或吸附其他抗原的颗粒则不能引起肉芽肿形成,证明SEA是诱发虫卵肉芽肿形成的致敏原。进一步研究认为日本血吸虫虫卵肉芽肿形成的致敏原可能首先来自童虫-成虫的GAA中与虫卵的共同抗原,这种共同抗原使宿主预致敏。虫卵发育成熟后释放出SEA,宿主迅速产生免疫回忆应答,产生增大的虫卵肉芽肿反应,形成急性期虫卵肉芽肿。

当虫卵内毛蚴成熟后,分泌的SEA经卵壳囊状微管缓慢释放至宿主周围组织中,24小时后即被周围的吞噬细胞所吞噬。SEA经巨噬细胞吞噬和处理后,呈递给辅助性T细胞,同时分泌IL-1,激活Th细胞,使Th细胞产生多种淋巴因子,其中IL-2促进T细胞各亚群的增生;γ-IFN增进巨噬细胞的吞噬功能。还有嗜酸性细胞刺激因子(ESF),成纤维细胞刺激因子(FSF),巨噬细胞移动抑制因子(MIF),中性粒细胞趋化因子(NCF)等,吸引了巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、成纤维细胞等聚集于虫卵周围,形成以虫卵为中心的肉芽肿。在B细胞缺陷或用抗-μ链抗体处理小鼠,并不影响肉芽肿反应的发生,表明日本血吸虫虫卵肉芽肿的形成是T淋巴细胞介导的迟发型超敏反应。

(1)急性虫卵肉芽肿 肉眼观,为灰黄色粟粒至黄豆大小结节,直径约0.5~4mm。镜下,结节中央有—至数个成熟虫卵,卵壳薄、色淡黄、折光性强,卵内毛蚴呈梨状。在成熟虫卵表面附有红染的放射状火焰样物质(称为Hoeppli现象),实为抗原抗体复合物(左图)。在其周围是大量变性、坏死的嗜酸性粒细胞聚集,故又称为嗜酸性脓肿(右图)。其间可见菱形或多面形、折光性强的蛋白性Charcot-Leyden结晶,系嗜酸性粒细胞中嗜酸性颗粒互相融合而成。随病程发展,急性虫卵肉芽肿逐渐演变为慢性虫卵肉芽肿。
Hoeppli现象、急性虫卵肉芽肿(嗜酸性脓肿)
左图:Hoeppli 现象(×200)。血吸虫卵卵壳周围见放射状红染物质(抗原-抗体复合物)。
右图:急性虫卵肉芽肿(嗜酸性脓肿)(×100)。肉芽肿中央见成熟虫卵,周围为大量嗜酸性粒细胞浸润。

(2)慢性虫卵肉芽肿 急性虫卵肉芽肿约经15天后,虫卵内毛蚴死亡、分解、钙化,变性、坏死的嗜酸性粒细胞被清除、吸收,形成由钙化的虫卵、上皮样细胞、多核巨细胞、淋巴细胞和纤维母细胞构成的类似结核结节的慢性虫卵肉芽肿,故又称为假结核结节(pseudotubercle)(下图)。慢性虫卵肉芽肿进一步发展,虫卵消失或仅有残存卵壳,纤维母细胞增生,产生大量胶原纤维,使肉芽肿纤维化,而转变为瘢痕期肉芽肿。瘢痕期肉芽肿在组织内可长期存留,可作为诊断血吸虫病的重要病理学依据。

慢性虫卵肉芽肿
图示:慢性虫卵肉芽肿。肉芽肿中央见死亡钙化的虫卵,周围是增生的类上皮细胞和成纤维细胞。

5.循环抗原引起的免疫损害 血吸虫童虫、成虫和虫卵的代谢物、分泌物和排泄物,以及虫体表面更新的脱落物,可随血液运行成为循环抗原,是诱导宿主免疫病理变化的重要因子,包括GAA、MAA和SEA,这些抗原与相应抗体结合形成循环免疫复合物,当免疫复合物形成过剩不能被有效清除时,可在血管、关节、肾脏中沉积,激活补体C3a、C5a,导致Ⅲ型变态反应,引起相应部位组织损伤的炎症反应。

病因及感染途径

主要脏器病理变化及临床病理联系


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