第一节 基本概念
应激是指机体在各种内外环境因素刺激下所出现的全身性的非特异性适应性反应称为应激（ stress ）或应激反应。
应激原（ stressor ）是指引起应激反应的各种刺激因素，从大的方面分，可以分为三类：外环境因素；机体的内在因素（疾病）；心理、社会环境因素。
根据应激原的性质不同，应激反应可分为躯体应激（ physical stress ）和心理应激（ psychological stress ）两大类。
躯体应激为理化、生物因素引起；心理应激为心理、社会因素引起。
心理应激又可以分为良性应激（ eustress ）和劣性应激（ distress ）。
应激的主要意义是抗损伤，是机体的非特异性适应性保护机制。有助于机体抵抗各种突发的有害事件。有利于机体在紧急状态下 的战斗或逃避（ fight or flight ），称为良性应激。 如果应激原过于强烈，则也可以引起病理变化 ，甚至死亡 。 称 为劣性应激（ distress ）。
另 外 ，多数应激反应在应激原作用消除后可很快平静和恢复自稳。 但是，有的 应激 反应 表现为一个动态的连续过程，引起疾病，甚至死亡。 例如，脑出血可以引起的消化道溃疡；海湾战争之后，出现的“海湾综合征”等。
加拿大生理学家 Selye 将 应激 称为“全身适应综合征”（ general adaptation syndrome, GAS ），认为 应激 过程可分为三期： (1) 警觉期（ alarm stage ） ； (2) 抵抗期（ resistance stage ） ； (3) 衰竭期（ exhaustion stage ） 。在一般的情况下，应激只引起第一、第二期的变化，只有严重应激反应才进入第三期。
第二节 应激反应的基本表现
一、应激的神经内分泌反应
（一）、蓝斑 - 去甲肾上腺素能神经元（ LC-NE ）
1．应激时 LC-NE 的中枢整合和调控作用
LC-NE 的主要作用是引起与应激相关的情绪反应。其中枢整合部位（基本单元组成）主要位于脑桥蓝斑，蓝斑是应激时最敏感的脑区， NE 能神经元具有广泛的上、下行纤维联系。其上行纤维投射到新皮质、边缘系统和杏仁核，与应激时情绪反应有关；下行纤维投射到脊髓侧角，引起交感 - 肾上腺髓质反应和儿茶酚胺的分泌；另外， LC-NE 部分上行纤维投射到下丘脑室旁核，引起促肾上腺皮质激素释放激素（ CRH ）和肾上腺皮质激素释放激素（ ACTH ）释放，从而可启动 HPA 轴应激反应。
2．应激的基本效应
（1）中枢效应
应激时 LC-NE 的中枢效应主要是引起兴奋、警觉及紧张、焦虑等情绪反应。这些与上述脑区中去甲肾上腺素的释放有关。
（2）交感 - 肾上腺髓质系统的外周效应
应激时 LC-NE 的的外周效应主要表现为血浆肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺浓度迅速增高，介导一系列的代谢和心血管变化，如心功能增强、血液重分布、血糖升高。增加的激素浓度什么时候恢复正常，要根据不同的应激时情况也各不相同。例如，运动员在比赛结束后一个多小时血浆儿茶酚胺可恢复正常。而大面积烧伤后半个多月，病人尿中儿茶酚胺的排出量仍达正常人的 7-8 倍。
3．机体的代谢、功能改变
交感 - 肾上腺髓质系统的强烈兴奋主要参与调控机体对应激的急性反应。有利于其动员全身，投入战斗。对于人来说，有利于其集中精力，来应付突发的事件。
(1) 物质与能量代谢
CA 激活胰岛 B 细胞α受体，使胰岛素分泌减少，激活胰岛 A 细胞β受体，使胰高血糖素分泌增加，这样促进糖原分解，血糖升高；促进脂肪分解，从而保证了应激时机体对能量需求的供应。
(2) 心血管系统
CA 对心脏有兴奋作用，使心率增加，心肌收缩力加强，心输出量增加； CA 对外周阻力血管和容量血管有收缩作用，引起全身血液的重分布，具有很重要的意义。
(3) 呼吸系统
(4) 其它激素的分泌变化
儿茶酚胺对许多激素的分泌有促进作用。
（二）、下丘脑 - 垂体 - 肾上腺皮质系统（ HPA ）
1．基本单元组成
HPA 轴是由下丘脑的室旁核（ PVN ）、腺垂体和肾上腺皮质组成， PVN 为中枢位点。上行至杏仁核、边缘系统、海马结构。下行主要通过激素调控腺垂体和肾上腺皮质的功能。
2．应激的基本效应
（1）中枢效应
应激时， HPA 轴兴奋释放促肾上腺皮质激素释放因子（ corticotropin releasing factor, CRF ）， CRF 刺激 ACTH 的分泌增加，进而使血浆糖皮质激素（ glucocorticoid, GC ）浓度的升高。 GC 浓度增加是 HPA 轴激活的关键环节。上述过程也是应激时最核心的神经内分泌反应。
适量 CRF 增加可促进适应，使机体兴奋或愉快感；但过量 CRF 增加会造成适应障碍，出现焦虑、抑郁和食欲不振等，这也是重症慢性病人都会出现的共同表现。
CRF 能促进内啡肽的释放
CRF 促进 LC-NE 神经元的活性，与 LC-NE 轴形成交互影响。
GC 的分泌反过来又抑制 CRF 和 ACTH 的释放，即负反馈调节机制。另外，下丘脑在释放 CRF 的同时，还释放 AVP ， AVP 可以加强 CRF 的作用。
（2）外周效应（应激时糖皮质激素分泌增多的生理意义）
(1) GC 促进蛋白质分解和糖异生
糖皮质激素有促进蛋白质分解和糖异生的作用，从而可以补充肝糖原的储备； GC 还能抑制外周组织对葡萄糖的利用，从而提高血糖水平，保证重要器官的葡萄糖供应。
(2) GC 可提高心血管对儿茶酚胺的敏感性
表现为对血压的维持起允许作用。所谓“允许作用”，是指某些激素本身并不能产生某种生理作用，但它的存在可使另一种激素的作用明显增强，即对另一激素的作用起调节、支持作用。
（3） GC 能抑制多种炎性介质和细胞因子的生成、释放和激活
（4） GC 还具有稳定溶酶体膜和减轻有害因素对细胞的损伤作用。
（三）其他激素反应
1．分泌增加的激素有 胰高血糖素、抗利尿激素、 β- 内啡肽、醛固酮。
2．分泌减少的激素有 胰岛素（应激时， CA 激活胰岛 B 细胞 α受体，使胰岛素分泌减少）、促甲状腺素释放激素、促甲状腺素。
【生长激素】
急性应激时 GH 分泌增多。 CA 通过 α 受体可剌激 GH 的分泌。 GH 的作用是：促进脂肪的分解和动员；抑制组织对葡萄糖的利用，因而具有升高血糖的作用； GH 还能促进氨基酸合成蛋白质，在这一点上它可以对抗皮质醇促进蛋白质分解的作用，因而对组织有保护作用。
但慢性应激，尤其是慢性心理应激时 GH 分泌减少，且 GC 可使靶组织对 IGF-1 产生抵抗，在儿童可引起生长发育迟缓，青春期延迟，并常伴有行为异常，如抑郁、异食癖等，称为心理社会呆小状态（ psychosocial short statue ）。解除应激状态后，儿童血浆中 GH 浓度会很快回升，生长发育也随之加速。
二、应激的细胞反应
细胞对多种应激原，特别是对非心理性应激原，可表现出细胞内信号传导、相关基因激活和蛋白表达等生物学反应。
（一）急性期反应蛋白
急性期反应（ acute phase response ）是指许多疾病，尤其是传染性疾病、外伤性疾病、炎症和免疫性疾病时，于短时间内（数小时至数天），机体发生的以防御反应为主的非特异性反应。
急性期反应蛋白（ acute phase protein, APP ）指炎症、感染、组织损伤时血浆中某些蛋白质浓度迅速升高，这些蛋白质称为急性期反应蛋白。
另外，有少数蛋白在急性期反应时减少，称为负急性期反应蛋白，如白蛋白、前白蛋白、运铁蛋白等。
1.APP 来源
APP 主要在肝脏合成，单核细胞、内皮细胞和成纤维细胞也可以少量合成。最早发现 APP 是 C-反应蛋白，因它能与肺炎双球菌的荚膜成分 C- 多糖体起反应而得名。
2.APP 的分类
（1）蛋白酶抑制蛋白 如 α1 - 抗胰蛋白酶等。创伤、感染时，体内蛋白水解酶增多，引起组织损伤。
（2）凝血与纤溶相关蛋白 如凝血酶原、纤溶酶原、纤维蛋白原、因子 Ⅷ 都增多。
（3）补体成分 C1s 、 C2 、 C3 、 C4 、 C5 、 B 因子等因子；
（4）转运蛋白 如血浆铜蓝蛋白、血红素结合蛋白、结合珠蛋白等。 如血浆铜蓝蛋白可活化 SOD ，有利于清除自由基和减少组织损伤。
（5）其他蛋白质 C - 反应蛋白（ CRP ）、血清淀粉样 A 蛋白、纤维连接蛋白（ FN ）、 α1 - 酸性糖蛋白等增加。
3.AP 的生物学功能
（1）应激时 APP 中的蛋白酶抑制蛋白生成和释放都增多，可减少组织的损伤；
（2）纤维蛋白原形成的纤维蛋白在炎症区组织间隙有利于阻止病原体及其毒性产物的扩散；
（3） CRP 与细菌细胞壁结合后，起抗体样调理作用，可激活补体经典途径，促进吞噬细胞的功能；
（4）可抑制血小板磷脂酶，减少炎症介质的生成和释放，具有清除异物和坏死组织的作用；
（5）血清淀粉样 A 蛋白可促使损伤细胞修复。
（二）热休克蛋白（ heat shock protein, HSP ）
是指细胞在应激原特别是环境高温诱导下所生成的一组蛋白质。
它主要功能在于稳定细胞结构，修复被损伤的前核糖体，提高细胞对应激原的耐受性。 HSP 是一个大家族，根据 HSP 相对分子量的大小，主要有 HSP110 、 HSP90 、 HSP70 、 HSP60 和小分子 HSP 等，其中大多数 HSP 是细胞的结构蛋白。
1． HSP 的分类与基本功能
HSP 在细胞内含量很高，约为细胞总蛋白质的 5% ，
1 ）结构性 HSP ：正常时存在细胞内，是细胞的结构蛋白。其基本功能是帮助新生的蛋白质进行正确的折叠、移位、维持以及降解，因此被称为“分子伴娘”（ molecular chaperone ）。
2 ）诱生性 HSP ：在应激时可以诱导生成或合成增加。其基本功能与应激时受损蛋白质的修复或移除有关，保护细胞免受严重损伤，加速修复。
2． HSP 的基本结构与功能的关系
HSP 的 N 端为一具有 ATP 酶活性的高度保守序列， C 端为一相对可变的基质识别序列。 C 端基质的识别序列可以与受损蛋白质的疏水结构区结合（未受损蛋白质疏水结构区不暴露）。并释放出游离的热休克转录因子（ heat shock transcriptation factor, HSTF ），游离 HSTF 聚合成三聚体，所以，在热应激或其它应激原作用下，使细胞的蛋白质变性或新生蛋白质折叠出现错误，暴露出其疏水区。这样 HSP 与受损蛋白质的疏水区结合的同时，消耗 ATP 和促进受损蛋白质恢复正确折叠；在 HSP 修复受损蛋白质的同时， HSTF 单体被释放出来，形成 HSTF 三聚体，并聚集于细胞核内。该三聚体 HSTF 可与热休克基因 5 ˊ端的诱导型启动子（热休克元件）相互作用，启动热休克基因的转录，诱导 HSP 的合成。
所以在应激时 HSP 的生成增多，修复被损伤的蛋白，使细胞维持正常的生理功能，从而提高细胞对应激原的耐受性。
当然， HSP 也可以通过与 HSTF 单体结合，从而抑制 HSTF 三聚体的形成，抑制 HSP 的进一步生成。
三、应激时机体的物质代谢变化和机能变化
（一）应激时机体的物质代谢变化
应激时物质代谢发生相应变化，总的特点是代谢率升高，分解增加，合成减少。具体表现在以下几方面：
1．高代谢率（超高代谢）
严重应激时，由于 CA 、 GC 分泌增加，机体脂肪动员明显加强，外周肌肉组织分解旺盛，使代谢率升高十分显著。当机体处于分解代谢状态时，造成物质代谢的负平衡。所以，患者出现消瘦、衰弱、抵抗力下降等。
2．糖代谢的变化
应激时，由于胰岛素的相对不足和机体对葡萄糖的利用减少；以及儿茶酚胺、胰高血糖素、生长激素、肾上腺糖皮质激素等促进糖原分解和糖原异生，患者可出现应激性高血糖或应激性糖尿。
3．脂肪代谢的变化
应激时由于肾上腺素、去甲肾上腺素、胰高血糖素等脂解激素增多，脂肪的动员和分解加强，因而血中游离脂肪酸和酮体有不同程度的增加。同时组织对脂肪酸的利用增加。严重创伤后，机体所消耗的能量有 75~95 ％来自脂肪的氧化。
4．蛋白质代谢的变化
应激时，蛋白质分解加强，合成减弱，尿氮排出增加，出现负氮平衡。
上述这些代谢变化的防御意义在于为机体应付 “ 紧急情况 ” 提供足够的能量。但如持续时间长，则病人可因消耗过多而致消瘦和体重减轻。负氮平衡还可使病人发生贫血、创面愈合迟缓和抵抗力降低等不良后果。
（二）、应激时机体的各系统功能变化
1．心血管系统的变化
应激时，主要出现交感 - 肾上腺髓质系统兴奋所引起的心率加快、心收缩力加强、外周总阻力增高以及血液的重分布等变化，有利于提高心输出量、提高血压、保证心、脑和骨骼肌的血液供应，因而有十分重要的防御代偿意义。
但同时也有使皮肤、腹腔内脏和肾缺血缺氧，引起酸中毒，心肌耗氧量增多引发心室纤颤等心率失常；持续血管收缩诱发高血压等不利影响。
2．消化系统的变化
应激时，消化系统功能障碍者较为常见。较常见、明显的变化是由应激引起消化道溃疡，称为应激性溃疡（ stress ulcer ）。食欲不振等
3．免疫功能的变化
应激时，患者主要表现为免疫功能的减弱，这主要是由于神经内分泌激素对免疫的调节作用（如 GC 、生长激素、盐皮质激素分泌增加有一定的关系），当然免疫系统也参与神经内分泌的反向调节。
急性应激反应时，外周血吞噬细胞数目增多，活性增加和急性期蛋白升高。但是应激时，由于 GC 和儿茶酚胺明显增加，并通过分布在巨噬细胞和 T 、 B 淋巴细胞中的激素受体的介导，影响免疫功能，其中作用最明显的是 GC 。在生理浓度下， GC 对免疫功能的许多环节都有抑制作用。如抑制白细胞的趋化性、抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理，阻碍淋巴细胞 DNA 合成及有丝分裂，破坏淋巴细胞，使外周淋巴细胞数减少，并损伤浆细胞，从而抑制细胞免疫反应和体液免疫反应。
研究表明，心理应激如孤独、抑郁、亲属死亡等可使淋巴细胞对丝裂原的反应性减弱， NK 细胞的活性降低，甚至诱发自身免疫病；而积极的心理状态可延长癌症和爱滋病人的存活时间。
4．血液系统的变化
急性应激时，非特异性抗感染功能增强，外周血白细胞数目增多、血小板数目增多，粘附性增强，血液凝固性和纤溶活性暂时增强，全血和血浆粘度增高，红细胞沉降率增快。上述改变既有抗感染、抗损伤出血的有利方面；也有促进血栓、 DIC 发生的不利因素。
5．中枢神经系统的病变
首先，要明确 CNS 是应激反应的调控中枢，同样， CNS 也明显受到应激反应的影响。机体对各种应激原的反应常包括生理反应和心理反应两种成分。心理反应主要通过大脑边缘系统调控。
HPA 轴的适度兴奋有助于维持良好的认识学习能力和良好的情绪， HPA 轴的过度兴奋或不足都可以引起 CNS 的功能障碍，出现抑郁、厌食，甚至自杀倾向。
应激时 CNS 的多巴胺能神经元， 5-HT 能神经元、 γ- 氨基丁酸能神经元以及脑内阿片肽能神经元等都有相应的变化，并参与应激时的神经精神反应的发生，其过度反应也参与了 GAS 中情绪、行为障碍的发生。
6．泌尿生殖系统的变化
7．应激引起的心理反应和行为的变化
第三节 应激与疾病
一、应激与躯体疾病
（一）应激性溃疡
1．应激性溃疡的概念 应激性溃疡是指患者在遭受各类重伤及大手术、重病或其它应激情况下，出现胃、十二指肠粘膜的急性病变，主要表现为粘膜的糜烂、浅表溃疡、渗血等，少数溃疡可较深或发生穿孔。临床上发现，重伤重病时，应激性溃疡发病率比较高，估计在 75%-100% 。造成威胁的通常是应激性溃疡导致的大出血，这发生率不超过 5% ，但病死率可高达 50% 。
从病理解剖学上，应激性溃疡主要是胃和 / 或十二指肠的粘膜缺损，粘膜缺损表现为多发性糜烂（仅仅到达粘膜肌层的表浅损害），或则表现为单个的或多发性的溃疡（深达粘膜肌层之下），溃疡的直径可达 20mm 。周围无水肿、炎性细胞浸润或纤维化。如果病人存活，应激性溃疡可在数天之内愈合，而且不留疤痕。由于溃汤不侵及肌层。因而在临床上也很少引起疼痛。临床上的主要症状是出血，出血可轻可重，常表现为呕血或黑粪出血严重时可致死。由于溃疡浅表，胃或十二脂肠穿孔极为罕见。
2．应激性溃疡的发病机制 应激性溃疡的发病机制尚未完全阐明。总的来说，和以下几个因素有关：
(1) 胃粘膜缺血 这是应激性溃疡形成的最基本的条件。应激时，主要由于交感 - 肾上腺髓质系统的兴奋，使胃和十二指肠粘膜的小血管也发生收缩，粘膜的血液灌流量乃显著减少，于是粘膜发生缺血缺氧。粘膜缺血使粘膜上皮细胞能量不足，不能产生足量的碳酸氢盐和粘液。这样就使由粘膜上皮细胞之间的紧密连接和覆盖于粘膜表面的碳酸氢盐粘液层所组成的胃粘膜屏障遭到破坏，胃腔内的 H+ 就顺着浓度差进入粘膜；同时，由于粘膜缺血，又不能将侵入粘膜的 H+ 及时经血液运走，因而 H+ 就在粘膜内积聚。已经证明， H+ 是主要的 “ 损害性因素 ”, 是形成应激性溃疡的必不可少的原因。另外，粘膜缺血使粘膜细胞的再生能力降低，因而使已经发生的缺损不易修复。
(2) 糖皮质激素分泌增多 糖皮质激素使蛋白质的分解大于合成，胃上皮细胞更新减慢而再生能力降低，因而胃粘膜对“损害性因素”抵抗力降低，胃粘膜对 H+ 的屏障作用也被削弱。
(3) 胃粘膜合成前列腺素减少 胃粘膜上皮细胞可以合成和释放前列腺素（ PGs ）。 PGs 有保护胃粘膜上皮细胞的作用。所以有人认为，应激后胃粘膜 PGs 含量减少，而且在临床上应用大剂量前列腺素，可以预防某些应激性溃疡的发生。前列腺素保护胃粘膜的机制尚未阐明。
（4）全身性酸中毒
（5） β- 内啡肽 应激时血浆 β- 内啡肽显著增多。最近的一些研究提示 ,β- 内啡肽可能作为一种“损害因子”而引起应激性溃疡。
（6）胆汁酸和溶血卵磷脂 这是十二指肠内的两种“损害性因素”。胆汁酸来自肝，溶血卵磷脂则是胰腺分泌的酶作用于卵磷脂而形成。故不能对胃粘膜造成损害。在严重应激特别是伴有休克时，这种十二指肠至胃的反流加强，同时又因缺血等原因使“保护性因素”削弱。
（二）、原发性高血压
1．交感 - 肾上腺髓质系统兴奋
2．遗传易感性的激活 多数学者认为，高血压的发生是遗传因素和环境因素长期作用的结果。高血压的遗传易感性是多基因的，而作为环境因素之一的社会和心理因素所引发的应激反应，可在多个环节引起遗传易感性的激活。
二、应激与心理、精神障碍
（一）应激反应综合征
（二）精神创伤性应激障碍
2012年8月21日 星期二 11:28 PM