一、畸形基本概念
器官或组织的体积、形态、部位或结构的异常或缺陷，称为畸形（malformation）。先天畸形是指出生时即存在的形态或结构上的异常。有单发畸形（如唇裂、多指等）和多发畸形之分。许多种多发畸形是在某一原因作用下特异地组合而发生的，成为畸形综合征，目前已经识别诊断的畸形综合征已达250余种。能引起先天畸形发生的作用物，有化学性、物理性或生物性等物，称为致畸因子或致畸原（teratogen）。目前已发现多种多样的致畸形因子，它们的有害影响能在动物实验中证实，仅少数可确证对人类有影响。因此，只能视之为对人类有很大的潜在危险，应予重视。
在致畸因子作用下，是否发生畸形，结果如何，还取决于下列一些因素：
1.孕妇对致畸因子的感受性，在个体之间存在着差异。
2.胎儿发育的不同阶段，对致畸因子的感受性不同，大多数致畸因子有其特定的作用阶段。
3.致畸因子的作用机制有所不同，例如有些致畸药物可抑制酶或受体的活性，有些是干扰分裂时期纺锤体的形成，还有的封闭能源并抑制能量的产生，进而抑制正常形态发生所需的代谢过程。许多药物和病毒对某种组织、器官有特别亲和性，故特别易侵及某种组织和器官，如所谓亲神经性或亲心脏性等，它们会损伤一些特定的器官，影响其发育。
4.致畸因子的损伤与剂量有关，通常是剂量越大，毒性越大。理论上讲，应该有安全剂量。但实际上，由于致畸过程具有多方面的决定因素，难以一概而论，故已经确定的致畸剂在妊娠期间应绝对避免，因为尤其是对个体来讲，难于判定绝对安全剂量。
5.致畸因子的作用后果，包括胎儿死亡、生长发育延迟、畸形或功能缺陷。究竟出现何种后果，则取决于致畸因子，母体及胎儿胎盘的相互作用如何。
二、胚胎的发育和畸形的形成
前已提及，胎儿在发育的不同阶段，对于致畸因子的感受性不同。畸胎的发生，特别要追溯到胚胎发育的早期阶段。
1．植入前期（preimplantation stage） 从受精到第6天。正常的受精卵（合子，zygote），头3天在输卵管中发育。受精后30小时才完成双细胞阶段，以后分裂速度增加，发育成桑椹球体。受精卵含有成年人机体的所有基因成分，但它们绝大部分处于不激活状态，在受精卵进入发育的分裂阶段，激活的是那些与复制、生长、细胞间相互作用有关的基因。如果受精卵带有异常的结构基因或者不正常地激活了某些基因，将会导致早期胚胎细胞死亡。如果将发育成2～4个细胞的分裂球（blastomere）从细胞间加以分开，则可形成同卵孪生儿。由于分裂球的组成细胞均属潜力均等的全能细胞，因此理论上讲，如果丢失一个细胞可能并不带来严重后果。但事实上也正由于它们彼此一致，一个细胞带有致死性的基因，可能其他细胞也带有同样的致死性基因。激活这种基因必然导致死亡。同时也正是由于这些细胞的彼此一致，一旦暴露于不利的外源性影响下，有害因子对所有细胞会产生同样伤害，因而造成胚胎死亡。因此，通常认为有害环境因子对植入前期胚胎发挥着“全或无”的影响，也就是说或者胚胎死亡，或者存活，存活即意味着未受损伤，不会致畸。
2．植入期（implantation stage） 从第1周末至第2周末。胚泡到达宫腔内膜并开始植入。在8～10天阶段，如果受到损伤，有可能造成分裂中细胞的彼此不完全分离，因而形成联胎（double monsters）。联胎可以是对称性的，也可以是不对称性的，对称性联胎也可以说是分离不完全的孪生儿，它们在不同部位仍相连在一起，例如头部、胸部或臀部。不对称性联胎是指一个孪生儿发育良好，而另一个则发育不良或仅有残迹。发育不良者常表现异常，或在体外与发育良好者相连，或者存在于发育良好的体内，而成为“胎中胎”。一些先天性畸胎瘤，特别是骶尾部的，实际上是不对称性的联胎。
3．三胚层期至第2个月末在植入期，已开始有内、外胚层的区分。从第3周至第1个月末，两胚层之间又出现中胚层，各层并开始分化形成各原始的组织器官系统。细胞分化、迁移是这一阶段的特点。畸胎的发生多起始于胚胎这一发育阶段。第2个月各原始的器官系统逐步发育成形，各种形态发生上的异常以及广泛而严重的畸形，多在这阶段致成。因此胚胎的两周至12周，是致畸因子损伤而造成先天畸形的关键时期。
4．胚胎3个月至产前 从胚胎第3个月，各系统在已建立的相互联系条件下，受神经系统的支配，开始了原始的胎儿活动，主要器官系统趋于完整。此时，相对而言，对于致畸因子的作用有了抵抗力。但器官系统仍在不断完善和功能适应。但已分化器官的功能成熟程度不同，因此也不能完全排除致畸因子的不良影响。从第4个月开始，胎儿进入迅速生长阶段，胎儿生长受阻而造成的变形，有可能在这一时期形成。子宫内的羊膜带（amniotic band），甚至子宫壁本身，都可能带给胎儿损伤过程。
三、先天畸形的成因
1．遗传因素形态发生是受遗传因素控制的。先天畸形的发生绝大多数与遗传有关，如染色体畸变、单基因遗传、多基因遗传等。
2．环境因素畸胎学的研究不断发现环境中的一些物质可以造成胎儿畸形。在分析某个致畸因子的致畸风险时，应该考虑该致畸因子的作用强弱、剂量大小、持续时间、孕母的遗传背景以及当时的孕龄等。常见的致畸因子有：
（1）辐射：其中离子电磁辐射有较强的致畸作用，包括α、β、γ和X射线，其致畸作用与各射线的穿透力有关。日常，人们都或多或少地接触射线，有的人还因居住环境或职业关系可能接触更多的射线，但对其致畸作用要具体分析。非电离性辐射，包括短波、微波及紫外线等，其致畸作用较弱。其中紫外线对DNA修复机制有缺陷的患者是一种致突变因子。
（2）X线：一般说，诊断性X线检查，对胎儿的危害不大，但也与照射部位有关，例如胆囊造影只使胎儿接受0.000006Sv（注：Sv是剂量当量单位，1Sv＝100rem）；而钠灌肠造影检查，由于直接照射骨盆，则可使胎儿接受0.0035Sv。另外，治疗剂量要大得多。治疗脑肿瘤、乳腺癌（单侧）均可使胎儿接受0.09Sv，治疗肺癌可接受0.25Sv。所以，用于治疗的X线有致畸的危险。
（3）同位素：各种组织对不同的同位素吸收量不同，例如口服5mci的131I，甲状腺可接受100Sv，而性腺只有0.12Sv；口服4mci 32P,有1.0Sv进入骨髓、肝、脾，而其他部位则不过0.1Sv。另外，胎儿对同位素的吸收程度还与胎龄有关，例如胎儿在第10周，从循环中结合的碘比母亲甲状腺结合的还要多。因此孕妇必须用放射性碘进行诊断时，应在胎龄第5～6周之前进行，即在胎儿甲状腺分化之前完成。
X线、同位素、还有其他外源性离子辐射对分裂细胞的影响，包括杀伤细胞、抑制有丝分裂、改变细胞的正常迁移和彼此联系，以及造成染色体畸变和基因突变等。植入前期，大剂量照射可导致胚胎死亡，这是由于致死性染色体畸变或细胞分化受损所致。胚胎两周后的任何时期接受超过1.0Sv的射线，均可造成器官畸形或生长受阻，其中以中枢神经系统最为敏感,0.25Sv时就可发生小头畸形，智力低下，有实验证明，不伴有神经系统导常的其他畸形，则可谓并非由辐射引起，此剂量目前为大多数所接受的致畸剂量标准，胎儿接受0.25Sv以上的照射，有致畸危险。美国学者大多数以0.1Sv作为阈值来推断致畸危险。有时尽管不发生畸形，但轻微的损伤可引起智商降低，将来癌变也很难排除与辐射的关系。
3．病毒和感染可致畸的病毒感染有风疹、巨细胞病毒感染、水痘及单纯疱疹B。其他病毒感染的致畸问题，目前尚无足够的证据。畸形儿是否与感染有关，可通过检查IgM来判定，受感染的新生儿IgM上升。也可进行病原基因检测。
（1）风疹（rubella）：前四周受感染，致畸危险为61％，5～8周时为26％，9～10周时为6％。风疹综合征的畸形包括眼、耳、心、造血系统、中枢神经系统、肺、肝和骨。神经系统损伤如小头、智力低下，眼的缺陷方面有视网膜病变、白内障、青光眼、小眼球等。
（2）水痘（varicella）：致畸危害只是在胚胎前16周或产前4天之内发生。前16周感染，可致畸，包括眼的缺陷如白内障、小眼球、视神经萎缩以及脑损伤和肢体发育不全等。分娩前4天孕妇感染水痘，有20％的新生儿死亡。
（3）巨细胞病毒感染（cytomegalovirus infection）：大约有10％的感染胎儿出现神经系统损伤。可有智力减低、耳聋。还可有低出生体重、小头、肝脾肿大及血小板减少性紫癜、视神经萎缩等。进行病毒分离和尿中脱落细胞查找病毒包涵体，均可证明感染的存在。
（4）弓形虫感染（toxoplasma infection）：主要表现为眼的疾患，90％有脉络膜炎，50％～60％有癫痫、小头和脑积水。即使感染得到控制，也常遗留眼或脑的损害。
4．化学药物苯妥英钠可致成轻、中度生长发育及智力障碍。妊娠期服用此药，胎儿致畸危险为1/10～1/3。三甲双酮（抗癫痫药）会造成胎儿智力低下、发育缓慢、面部发育不良、唇腭裂、房间隔缺损及两性畸形。孕妇服用丙酮苄羟香豆素（抗凝剂），可引起胎儿软骨发育不良，多表现为低出生体重及智力低下，中枢神经系统有异常。早孕妇女服用此药，胎儿约1/3发生畸形。氨基蝶呤(抗叶酸剂)，曾被用于进行人工流产，未流产者可造成胎儿多发畸形，其衍生物氨甲蝶呤有同样致畸作用。在抗生素药物方面，四环素可与骨盐形成复合物，使牙变色；链霉素可致胎儿耳聋。激素方面，雄激素去甲睾丸酮衍生物用于避孕，可使女胎男性化，对男胎无不利影响；雌激素复合物氯菧酚胺可致畸，使非整倍体增加，可出现椎骨、心脏、肢体的畸形；皮质激素有诱发缺肢、先天性心脏病的报道；胰岛素可使神经管缺陷增多，还可造成先天性心脏病和肢体缺陷。
四、先天畸形的形成方式和类型
1.先天畸形的形成方式
（1)胚胎组织形成不良：在遗传和环境致畸因素的影响下，使胚胎本身有着内的缺陷，因而造成组织器官形成不良，产生畸形。可单发或多发。
(2)变形（deformation）：胚胎本身原无缺陷，各组织、器官早期发育原本正常，只是由于受到外来机械力作用，使原来正常发育的组织、器官受压变形，出现畸形。来自母亲的机械压力有：双角子宫、子宫肌瘤、骨盆狭小等；属于胎儿方面的有：过早入盆、胎位不正和羊水过少、多胎、胎儿过大等。
（3）胚胎组织或胎儿的发育过程受到外来作用的阻断，造成畸形。最明显的例子是近年发现的羊膜带形成及其影响作用。羊膜带可因羊膜在妊娠早期破裂而形成，由于羊膜带与胎儿体表的粘连或缠绕，使早期发育着的胚胎或胎儿的组织、器官发育阻滞和破坏，产生畸形，形成羊膜带阻断症。
2．先天畸形类型先天畸形的种类很多，人类可识别的多发畸形已有300多种，这些不同表现的畸形，可按其形成方式归纳为五种主要类型来识别。
（1）综合征（syndrome）：所谓综合征是指一群或几种畸形，经常共同出现在一个个体中。综合征常起因于同一病因，如21三体可形成Down综合征，风疹感染可引起风疹综合征。
(2)联合征(association）：指一群或几种畸形常伴同在一起,出现在同一个体中。但不如综合征那样恒定，也不是偶然的巧合，这样一组畸形称为联合征。联合征可能系不同病因所致。如VATER联合征，由脊柱（V）、肛门（A）、气管（T）、食管（E）、肾（R）等畸形联合而成。
（3）变形症（deformation）：指外来机械力作用引起的变形。常见的有踝内收、胫骨扭曲等。
（4）阻断症（disruption）：指胚胎或胎儿本身没有内在缺陷，在发育中胎儿体外的某些因素如羊膜带或体内血栓形成等，使组织、器官的发育受阻或破坏，造成畸形。羊膜带常因妊娠前8周时羊水早破而形成，呈片状或带状。羊膜带产生的时间越早，危害越严重。大部分畸形出现在体表，即上述羊膜带阻断症。
（5）序列征（sequence）：在胚胎发育中，在某种因素影响下，先产生一种畸形，由此畸形进一步导致相关组织、器官的一系列畸形。这一连串发生的畸形称为序列征。例如Robin-Pierre序列征，起始畸形为小下颌，因而舌被迫向后向上移位，致使腭板不能正常闭合，并使呼吸道受阻，出现一连串畸形。由单一组织发育不良形成的序列畸形，称为畸形序列征；由变形引起的序列畸形,称为变形序列征；由阻断引起的序列畸形，称为阻断序列征。
医学遗传学和畸胎学的研究，力图阐明畸形发生的原因和机制，并为预防畸形寻找途径。目前行之有效的方法有：卫生宣教，家系调查，遗传咨询，畸形及风险预测，生物化学检验，羊水和绒毛检查，基因检测和细胞遗传学分析以及临床B型超声波及胎儿镜的应用等，已取得一定效果，尚有待进一步发展和完善。