钙磷代谢的调节

1、体内外钙稳态调节 体内钙磷代谢，主要由甲状旁腺激素、1,25-（OH）₂D₃和降钙素三个激素作用于肾脏，骨骼和小肠三个靶器官调节的。

（1）甲状旁腺素（Parathormone,PTH）：是由甲状旁腺主细胞合成并分泌的一种单链多肽激素，具有升高血钙、降低血磷和酸化血液等作用。PTH在血液中半衰期仅数分钟，甲状旁腺细胞内储存亦有限。血钙是调节PTH的主要因素。低血钙的即刻效应是刺激贮存的PTH释放，持续作用主要是抑制PTH的降解速度。此外，1,25-（OH）₂D₃增多时,PTH分泌减少;降钙素则可促进PTH分泌。

PTH作用于靶细胞膜，活化腺苷酸环化酶，增加胞质内cAMP及焦磷酸盐浓度。cAMP能促进线粒体Ca²⁺转入胞质；焦磷酸盐则作用细胞膜外则，使膜外侧Ca²⁺进入细胞，结果可引起胞质内Ca²⁺浓度增加，并激活细胞膜上的“钙泵”,将Ca²⁺主动转运至细胞外液，导致血钙升高。

1）对骨的作用：PTH有促进成骨和溶骨的双重作用。小剂量PTH刺激骨细胞分泌胰岛素样生长因子（IGF）,促进胶原和肌质生成，有助于成骨;大剂量PTH能将前破骨细胞和间质细胞转化为破骨细胞，后者数量和活性增加，分泌各种水解酶和胶原酶，并产生大量乳酸和柠檬酸等酸性物质，促进骨基质及骨盐溶解。

2）对肾脏的作用：PTH增加肾近曲小管、远曲小管和随袢上升段对Ca²⁺的重吸收，抑制近曲小管和远曲小管对磷的重吸收，结果尿钙减少，尿磷增多。

3）对小肠的作用：PTH通过激活肾脏1α-羟化酶，促进1,25-（OH）₂D₃的合成，间接促进小肠吸收钙磷，此效应出现较缓慢。

（2）1,25-（OH）₂D₃：1,25-（OH）₂D₃是一种具有生理活性的激素，皮肤中的胆固醇代谢中间产物，在紫外线照射下先转变为前维生素D3(previtamin D3)，后自动异构化为维生素D3（V D3）。皮肤转化生成的及肠道吸收的V D3入血后，首先在肝细胞微粒体中25羟化酶催化下，转变为25-（OH）D3，再在肾近曲小管上皮细胞线粒体内1α-羟化酶作用下，转变成1,25-（OH）₂D₃，其活性比VD3高10-15倍速。PTH能促进1α-羟化酶合成。1,25-（OH）₂D₃的生理作用：

1）促进小肠对钙磷的吸收和转运：与肠粘膜上皮细胞特异受体结合后，直接作用于刷状缘，改变膜磷脂的结构与组成（增加磷脂酰胆碱和不饱和脂肪酸含量），从而增加钙的通透性;与受体结合，进入细胞核，加快DNA转录mRNA,促进与Ca²⁺转运有关的蛋白质（钙结合蛋白，Ca²⁺-ATP酶）的生物合成;刺激基底膜腺苷酸环化酶的活化，Ca²⁺向血液转运是在Ca²⁺-ATP酶作用下的主动耗能过程。这样，进入细胞的Ca²⁺和cAMP都作为第二信使，发挥其调节作用。

2）具有溶骨和成骨的双重作用：既能刺激破骨细胞和加速破骨细胞的生成，又能刺激成骨细胞分泌胶原等，促进骨的生成。钙磷供应充足时，主要促进成骨。当血钙降低、肠道钙吸收不足时，主要促进溶骨，使血钙升高。

3）促进肾小管上皮细胞对钙磷重吸收：其机制是增加细胞内钙结合蛋白的生物合成。此作用较弱，只是在骨骼生长、修复或钙磷供应不足时，作用增强。

(3)降钙索：

降钙素(Calcitonin，CT)是由甲状腺滤泡旁细胞(又称C细胞)所分泌的一种单链多肽类激素。血钙升高可刺激CT的分泌。血钙降低则抑制其分泌。

CT的生理功能：

①直接抑制破骨细胞的生成和活性，抑制骨基质分解和骨盐溶解；加速破骨细胞、间质细胞转化为成骨细胞，增强成骨作用，降低血钙、血磷浓度。

②直接抑制肾小管对钙磷重吸收，从而使尿磷，尿钙排出增多。

③抑制肾1α-羟化酶而间接抑制小肠钙磷的吸收。

在正常人体内，通过PTH、CT、1,25-（OH）₂D₃三者的相互制约，相互协调，以适应环境变化，保持血钙浓度的相对恒定。

2 细胞内钙稳态调节 正常情况下，细胞内钙浓度为10^-8-10^-7mol／L，细胞外钙浓度为10^-3-10^-2mol/L。约44％细胞内钙存在于胞内钙库(线粒体和内质网)，细胞内游离钙仅为细胞内钙的0.005％。上述电化学梯度的维持，取决于生物膜对钙的不自由通透性和转运系统的调节。

(1)Ca²⁺进入胞液的途径：Ca²⁺进入胞液是顺浓度梯度的被动过程。一般认为，细胞外钙跨膜进入是细胞内钙释放的触发因素，细胞内Ca²⁺增加主要取决于内钙释放。

1) 质膜钙通道：①电压依赖性钙通道(voltage dependent calcium channel，VDCC)可分为L型，T型、N型等亚型；②受体操纵性钙通道(receptor operated calcium channel，ROCC)，亦称配体门控性钙通道(ligand gated calcium channel，LGCC)，此类受体由多个亚基组成，与激动剂结合后，通道开放。

2) 胞内钙库释放通道：钙库钙释放通道(calcium release channel)属于受体操纵性钙通道，包括三磷酸肌醇操纵的钙通道(IP3受体通道)，ryanodine敏感的钙通道。耦联于横小管和肌浆网的ryanodine受体钙通道同时开放，产生局部游离钙浓度升高—“钙火花”Ca²⁺ spark)。自发性钙火花是细胞内钙释放的基本单位，它成为引发钙振荡(calcium oscillation)和钙波(calcium wave)的位点，构成了心肌细胞兴奋-收缩耦联的基础。

(2) Ca²⁺离开胞液的途径：Ca²⁺离开胞液是逆浓度梯度、耗能的主动过程。

1) 钙泵的作用：钙泵即Ca²⁺-Mg²⁺-ATP酶，它存在于质膜、内质网膜和线粒体膜上。当[Ca²⁺]i升高到一定程度，该酶被激活，水解ATP供能，将Ca²⁺泵出细胞或泵入内质网及线粒体，使细胞内Ca²⁺浓度下降。

2) Na⁺- Ca²⁺交换：Na⁺- Ca²⁺交换蛋白是一种双向转运方式的跨膜蛋白，通过一种产电性电流(以3个Na⁺交换1个Ca²⁺)。Na⁺- Ca²⁺交换，主要受跨膜Na⁺梯度调节。生理条件下，Na⁺顺着电化学梯度进入细胞，而Ca²⁺则逆着电化学梯度移出细胞。

3) Ca²⁺-H⁺交换：[Ca²⁺]i升高时，被线粒体摄取，H⁺则排至胞液。