第一节 概述
患者在严重创伤、感染、大手术、休克复苏过程或复苏后 ， 短时间内同时或相继出现两个或两个以上系统、器官功能障碍 ，抢救不及时，患者 病情进一步加重，最终发展为多个器官的衰竭导致病人死亡。临床上出现的这种急性危重的并发症称为多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome, MODS）或者多系统器官衰竭（multiple system organ falure , MSOF）。
一、概念
在严重创伤、感染、大手术、休克复苏过程或复苏后 ， 短时间内同时或相继出现两个或两个以上系统、器官功能障碍 ， 不能维持机体内环境稳定 ， 称为多器官功能障碍综合征 （ multiple organ dysfunction syndrome, MODS ） 。
二、病因
在 MODS 发生，也可有多个因素同时或相继发挥作用。
1．严重感染 严重感染及其引起的脓毒症是MODS的主要原因。约70%的MODS系由感染所致。引起感染的病原菌主要是大肠杆菌和绿脓杆菌。当然，不同年龄患者感染原因也有不同。但在临床上约半数的MODS患者并无明确的感染灶。
2．大手术和严重创伤 严重创伤如大面积组织损伤、多处骨折者，在无感染存在的情况下也可发生 MODS 。外科大手术是MODS的常见原因之一。
3．休克 休克尤其是休克晚期的常见并发症是 MODS，合并DIC时 MODS的发生率更高。严重感染和创伤引起MODS也常有休克的参与。
三 、发病过程与分型
1．原发型MODS（单相速发型、rapid single-phase、 MOF） 指由原始病因直接引起两个以上器官功能障碍的 MSOF 。例如，患者在休克复苏后12-36小时内发生呼吸衰竭,继之发生肝、肾或凝血等器官或系统的功能障碍,病变的进程只有一个时相 , 故又称其为单相速发型（rapid single-phase）MOF 。
2． 继发型MODS（双相迟发型、delayed two-phase、MOF） 患者在原始病因作用后，经治疗病情得到缓解，并相对稳定，但在数天后继发严重感染，即遭受“第二次打击”（double hit）,在此基础上发生MODS。发病过程有两个时相，故又称为双相迟发型（delayed two-phase）MOF 。 临床上典型的 MSOF 多属此型。
第二节 发病机制
一、全身性炎症反应失控
（一）全身炎症反应综合征（ systemic inflammatory response syndrome, SIRS ）
1．播散性炎症细胞活化（ disseminated activation of inflammatory cells ）
在严重感染、创伤、休克或者缺血 - 再灌注损伤过程中，体内可出现大量炎症刺激物（严重缺氧、内毒素、 C3a 、 C5a 都是很强的刺激物），使损伤的局部炎症细胞活化（单核 - 巨噬细胞、中性粒细胞、血管内皮细胞、血小板），产生大量炎症介质（ TNF、IFN、IL-1、IL-6、IL-8、PAF、LTB4、TXA2、PF3-4、ADP、P选择素、L选择素等）、氧自由基、溶酶体酶、凝血物质和过表达的粘附分子（adhesion molecule,AM）等。这些炎症介质可以进一步反馈活化炎症细胞，使炎症出现自我放大反应和损伤。
2．促炎介质的泛滥 (proinflammatory mediator spillover)
当炎症细胞（如单核 - 巨噬细胞，血管内皮细胞）在第一次打击后处于“致敏状态”（ priming ）。此时如果病情稳定，炎症反应可逐渐消退；相反若机体遭受第二次打击，使致敏状态的炎症细胞反应性异常增强，导致致敏的炎症细胞突破自我限制作用，通过失控的自我持续放大反应，使促炎介质的泛滥。（这有一点像过敏反应）不同的炎症细胞释放不同的炎症介质。 这些泛滥促炎介质是造成多个器官的损害和功能障碍的主要机制。
动物实验也证实，给动物注入 TNF （促炎介质）可以引起发热、休克、 DIC 、肾衰和休克肺。当然， 也有相反的报告，即炎症细胞在接受第一次内毒素刺激后，对内毒素反应性降低，探讨这两种不同状况的机制及其影响因素。
SIRS的临床表现
机体受到严重侵袭后具备以下两项或两项以上SIRS即可成立。①体温＞38℃或＜36℃；②心率＞90次/min；③呼吸＞20次/min或PaCO2＜32mmHg；④白细胞计数＞12×109/L，或＜4.0×109/L，或幼稚粒细胞＞10%。
（二）抗炎介质泛滥引起代偿性抗炎反应综合症（ compensatory anti-inflammatory response syndrome,CARS ）
在正常情况下，在感染创伤过程中，随着炎症介质的大量释放，体内也产生一些内源性抗炎介质（IL-4、IL-10、IL-13、 PGE2、PGI2、NO、sTNFR、IL-1ra、膜联蛋白-1等）来抑制和下调炎症介质的产生，以恢复促炎与抗炎的平衡， 达到控制炎症和维持机体的自稳态。但在SIRS的发展过程中，常常由于抗炎反应占优势（促炎 < 抗炎），导致抗炎介质产生过量和泛滥入血，机体出现代偿性抗炎反应综合征（ compensatory anti-inflammatory response syndrome ， CARS ）。
CARS 以免疫抑制为主，可在一定程度上减轻炎症对机体的损害，但是到晚期常因免疫功能的严重抑制而造成无法控制的感染。目前对抗炎机制知道不多，再说临床也未见到有明确的 CARS 病例报告。
但是研究也证实，炎症介质与抗炎介质均具有基因多态性，基因表达的多态性使不同个体炎症反应的表达有很大差异，由此决定了不同患者的临床表现及预后存在很大差异。
通过上述发生机制， 1996 年 Bone 等人提出了 SIRS 与 CARS 平衡失控理论。认为感染与非感染因子作用局部细胞可产生促炎介质和抗炎介质，当这两种介质泛滥入血可导致 SIRS 与 CARS 。当 SIRS>CARS 时，机体可出现休克、细胞凋亡和多器官功能障碍；当 SIRS<CARS 时，机体的免疫功能全面抑制；当两者同时存在又相互加强时，机体则产生更强的损伤和更严重的免疫抑制，这又称为混合性拮抗反应综合征（MARS）。
三、肠道细菌与内毒素移位
在严重创伤、烧伤、休克等危重病时，由于血液重分布使肠粘膜缺血，以及大量广谱抗生素的应用造成菌群紊乱等，使肠道内革兰阴性细菌过度生长，并出现肠内革兰氏阴性细菌和内毒素溢出，通过门静脉和体循环进入体内，引起全身性感染和内毒素血症。把这种肠道细菌和内毒素穿过肠粘膜屏障侵入肠外组织的过程称为肠道细菌与内毒素移位。内毒素移位可单独也可与细菌一起发挥其生物学效应。
内毒素导致 MSOF 的机制主要通过以下三个途径：
1．直接或间接通过补体系统、激活中性粒细胞和单核 - 巨噬细胞，促进 SIRS 发生。
2．激活凝血、纤溶和激肽系统，并促使白细胞合成和释放组织因子，促进 DIC 形成。
3．损伤细胞线粒体，引起能量代谢障碍，造成细胞损伤。
四、细胞受损
1．细胞代谢障碍
细胞代谢障碍主要表现为高代谢、组织缺氧与能量代谢障碍。
（1）高代谢（ hypermetabolism ） 静息时全身氧耗量增高的情况称为高代谢。
①应激激素分泌增多：急性危重病时机体处于高度应激状态，儿茶酚胺、胰高血糖素、甲状腺素、糖皮质激素、生长激素等分泌增多，这是高代谢的主要原因；
②炎症细胞活化与炎症介质的作用：活化的炎性细胞呼吸爆发，耗氧增加； TNF α 、 IL-1 等引起发热，导致代谢率提高。
持续过长的高代谢，消耗能量和分解蛋白增强；高动力循环状态，促进 MODS 发生、发展。
（2）组织缺氧与能量代谢障碍
2．细胞凋亡
（1）炎症细胞凋亡 在急性炎症反应中，炎症细胞存在着适时和自发性凋亡（诱导细胞凋亡），这样可以减轻炎症免疫反应，减轻或避免组织损伤，维持机体内环境稳定。但是当凋亡过度或不足就可能造成炎症反应失控，导致 MODS 。炎症细胞凋亡一般可表现为微血管内皮细胞凋亡过度、淋巴细胞凋亡过度，中性粒细胞凋亡不足这三方面。
（2）脏器实质细胞凋亡 大量动物实验表明，在 SIRS 过程中，由于细胞微环境发生紊乱，各脏器实质细胞均可发生凋亡。在 MODS 时，最先是肺细胞凋亡；接着，小肠上皮细胞和浆细胞凋亡增加，浆细胞减少可直接削弱肠道局部的免疫功能，导致肠道细菌和内毒素易位；巨噬细胞因严重创伤、感染而吞噬能力下降，使凋亡的细胞得不到及时吞噬清除而发生继发性坏死，最终破裂引起炎症扩散。
五、 各系统、器官功能变化
（一）肺脏
MODS 患者常最先出现急性肺损伤 (acute lung injury,ALI ) ，在严重创伤和感染后 24-72 小时内可出现肺功能衰竭。重症患者表现为急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS) 。临床统计发生 MSOF 患者肺功能衰竭发生率为 83%-100% 。
1．发生机制
（1）在 C3a、C5a 及其他趋化因子的作用下，大量中性粒细胞在肺内积聚，并与 VEC 相互作用造成肺毛细血管通透性增加，导致肺间质水肿 ；
（2）肺内富含的巨噬细胞在促炎物质作用下被激活，并产生大量炎症介质，引起炎症反应，损伤肺组织。
2．病理变化
为肺部急性炎症，肺小血管内大量中性粒细胞积聚、粘附和微血栓形成，间质性肺水肿和肺泡水肿。另外，还有肺出血、肺不张和肺泡内透明膜形成。这些病变导致Ⅰ型呼吸衰竭，晚期可出现Ⅱ型呼吸衰竭。
3．临床表现
患者进行性呼吸困难与进行性和顽固的低氧血症，肺顺应性降低，其动脉血氧分压（ PaO2 ）可低于 50mmHg (6.65kPa) ，或需吸入 50% 以上氧气和呼吸机辅助通气才能维持 PaO2 在 50 mmHg 以上。 ARDS 时常伴有肺动脉高压，使右心后负荷过重，促进心力衰竭发生；肺清除功能障碍使细菌和微聚物扩散，加重微循环的灌流障碍和组织缺氧。
（二）肝脏
MODS 时肝功能不全的发生率可高达 95% 。一般在创伤后 5 天左右出现 ,8~10 天达高峰，常由全身性感染引起。
1.受损原因与机制
（1）创伤、休克和全身性感染引起肝血流量减少，直接影响肝细胞和枯否细胞能量代谢，使之受损。
（2）肠道细菌与内毒素的吸收、迁移入血循环 , 直接损害肝实质细胞或通过枯否细胞介导造成对肝细胞损害。
（3）受损的肝枯否细胞对细菌和毒素的清除能力降低，使肠道细菌及内毒素易于侵入体循环，引起全身性感染；
（4）肠道细菌及毒素通过 激活肝枯否细胞，释放大量 炎症介质，炎症介质除直接损伤肝细胞外，还吸引中性粒细胞在肝内积聚，损伤肝脏微血管内皮和促进微血栓形成，加重肝细胞缺氧和能量代谢障碍。
（5）肝脏的黄嘌呤氧化酶含量较多，在肝脏缺血 - 再灌注损伤时可释放大量氧自由基，损伤肝组织细胞。
2.病理变化
主要病理变化为：肝窦内中性粒细胞扣留，枯否细胞激活，肝细胞有脂变和空泡变性。
3.临床表现
肝功能不全患者血清总胆红素大于 34 .2 μmol/L(2mg/dl), 常出现黄疸，血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶或碱性磷酸酶在正常值上限的 2 倍以上，有或无肝性脑病。由于肝脏代谢能力较强 , 有时虽然肝脏出现了较明显的形态学改变 , 但其临床检测的多数生化代谢指标还可以正常 , 因此肝功能不全常常不能及时被一般生化检查所发现。
(三)、肾脏
肾脏的严重损害可导致急性肾小管坏死，即肾性急性肾功能衰竭。其发生率仅次于肺和肝，约占 40%~50% 。急性肾衰多发生在创伤的第 5 天后。严重感染、创伤、休克等急性危重病早期，可出现功能性急性肾衰，但随着病情进展，可出现器质性急性肾衰。
1．发生机制
（1）持续性肾缺血导致 GFR 显著降低（下降 50% ）和肾小管坏死。
（2）缺血 - 再灌注损伤过程中释放的氧自由基等炎症介质，溶血产生的血红蛋白、肌肉组织损伤释出的肌红蛋白、细菌毒素及肾毒性药物等，使肾小管出现中毒性损伤，均可促进肾小管坏死发生。
2．临床表现
进行性氮质血症 ； 血清肌酐浓度＞177μ mol/L (2mg/dl) ；尿钠含量增高； 水、电解质代谢紊乱；代谢性酸中毒等。