肝性脑病

一、概念、临床表现和分类

（一）肝性脑病的概念

肝性脑病（ hepatic encephalopathy ， HE ）是继发于严重肝病的，以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调综合征，其主要临床表现是意识障碍、行为失常和昏迷。临床上常称为肝昏迷（ hepatic coma ），但这不确切，因为患者常常是在产生一系列神经精神症状后才进入昏迷状态，而某些患者神经精神症状可持续多年而不产生昏迷，所以，称肝性脑病更为确切。近年来提出亚临床性肝性脑病（ subclinical hepatic encephalopathy ， SHE ）的概念，是指无明显肝性脑病的临床表现和生化异常，但心理（智力）测试或诱发电位检查异常的一种潜在脑病形式。有人建议在临床分期上，将亚临床型肝性脑病列为 0 期。

肝性脑病的临床表现往往因原有肝病的类型、肝细胞损害的程度、起病的轻重缓急以及诱因的不同而有所差别。一般根据意识障碍程度、神经系统表现和脑电图改变，将肝性脑病自轻微的精神改变到深昏迷分为四期。但是，肝性脑病患者的临床表现常重叠出现，各期之间并无明确的界限，分期的目的只是便于对其进行早期诊断与治疗。

（二）肝性脑病的分类

1．急性暴发型肝性脑病

常由重症病毒性肝炎或严重急性中毒性肝炎引起。因肝细胞广泛坏死，残存肝细胞不能代偿生物代谢作用而致代谢失衡或代谢毒物不能被有效清除，导致中枢神经系统的功能紊乱。此型脑病多呈急性发作，患者经短期兴奋、躁动和谵妄状态后很快进入深昏迷，常在数日内死亡，死亡率高达 80% 以上。血氨水平大多正常（ <59umol/L ）。

2．慢性复发型肝性脑病

常继发于严重慢性肝病（如肝硬化、原发性肝癌）和 / 或门 - 体静脉分流术。由于门腔静脉间有手术分流或自然形成的侧支循环，使门静脉中的毒性物质未经肝脏处理而进入体循环，导致中枢神经系统的功能紊乱。此型脑病的发生通常有明显的诱发因素，去除诱因，脑病常可获得改善，受到诱因的作用又可复发。该型患者中多数伴有血氨升高。

二、肝性脑病的发病机制

（一）氨中毒学说

大量临床资料表明， 80%~90% 的肝性脑病患者有血氨升高。肝硬化患者使用铵盐或尿素等含氮药物或摄入大量蛋白质后，血氨水平升高，并可诱发肝性脑病；相反，若能有效地降低血氨，病情多有好转。这些事实均表明，肝性脑病的发生与血氨升高有明显关系。半个世纪以来，氨中毒（ ammonia intoxication ）学说在肝性脑病的发病机制中一直占有支配地位。

1．血氨升高的原因和机制

正常人血氨浓度为 59 m mo1/L （ 100 m g /dl ）以下，其来源和清除保持着动态平衡。因此，肝性脑病时血氨增高，既可由于氨的清除不足，也可由于氨的生成过多（产氨增加）所致。

(1) 氨的清除不足：

1) 肝脏清除氨的功能减弱：通常，肝脏生成 l.0mol 的尿素能清除 2.0mol 的氨，同时消耗 3.0mol 的 ATP 。此外，氨基甲酰磷酸合成酶 、 鸟氨酸氨基甲酰转移酶等参与尿素的合成。

肝功能障碍时氨清除减弱原因：① ATP 供给不足；②肝内鸟氨酸循环的酶系统严重受损；③来自肠道的氨绕过肝脏。动物实验和临床观察表明，在已建立肝内、外侧支循环的肝硬化患者和门 - 体静脉吻合后，血氨浓度升高主要由于来自肠道的氨绕过肝脏，直接进入体循环所致。

2) 氨经肌肉代谢减少：肝功能障碍时，肌肉即成为重要的氨代谢场所。肝硬化患者肌肉明显萎缩，可促进高氨血症。

3) 肾脏排氨减少：肝功能障碍特别是伴有碱中毒时，肾小管上皮细胞分泌氢离子减少，致使肾排氨减少。

(2) 产氨增加：

氨的来源主要取决于肠道蛋白质及尿素肠肝循环的量，氨的生成取决于细菌酶的作用，氨的吸收则取决于肠道内的 pH 。其次，肾脏和肌肉也能少量产氨。

生理状况下，蛋白质的分解产物氨基酸，在肠道内部分经肠道细菌的氨基酸氧化酶分解产生氨；另外，血液中的尿素约 25% 经胃肠粘膜血管弥散到肠腔内，经细菌尿素酶的作用而形成氨，后者再经门静脉重新吸收，是为尿素的肠肝循环。肠内氨的吸收取决于肠内容物的 pH ， pH 大于 6 时，生成的 NH₃ 大量吸收，血氨升高； pH 小于 6 时，以 NH₄⁺ 形式随粪便排出体外，血氨降低。

肝功能障碍时引起机体产氨增加的原因：①肠道内含氮成分增多：肝硬化时，由于门静脉回流受阻，消化道淤血致使胃肠蠕动减弱和消化液分泌减少，食物的消化、吸收及排空发生障碍，使肠内积存的蛋白质等含氮成分增多，特别是在高蛋白饮食或上消化道出血后更是如此。②尿素的肠肝循环增加：慢性肝病晚期常伴有肾功能不全，由此引起氮质血症，血液中的尿素等非蛋白氮含量增高，因而弥散到肠腔的尿素大大增加。③肠道淤血，细菌繁殖增加：消化道淤血、水肿致使肠道细菌生长活跃，分泌的氨基酸氧化酶及尿素酶增多。④肾脏产氨增加：由于肾小管上皮细胞产生的氨，是经肾小管随尿排出还是被吸收入静脉血，常取决于肾小管内原尿的 pH 值。临床上肝硬化腹水患者可发生呼吸性碱中毒或以排钾利尿剂利尿时，可使肾小管上皮细胞排钾增加，氢离子排出减少，尿液酸度降低，因而同氨结合生成的铵也减少，氨弥散入血增加。⑤肌肉产氨增加：目前认为，肌肉组织中腺苷酸分解是产氨的主要方式之一。当肌肉收缩加强时，这种分解代谢增强，产氨增加。肝性脑病昏迷前期，患者高度不安、躁动、肌肉活动增强，使产氨增加。

2．氨对中枢神经系统的毒性作用

氨进入脑内与很多因素有关。 NH₃ 属弱碱性， 当血液 pH 在正常范围（ 7.35~7.45 ）时， 99% 以铵（ NH₄⁺ ）存在， NH₃ 仅为 1% ，二者存在动态平衡。当血液 pH 增高时， NH₃ 增多。 NH₃ 为脂溶性，容易透过血脑屏障进入脑内， NH₄⁺ 则难以通过。
低钾性碱中毒、呼吸性碱中毒时，患者常见细胞外液 pH 上升，而细胞内液 pH 下降，这使细胞外氨增多而细胞内减少，故更加有利于氨向脑细胞内弥散。此外，进入脑内的氨量也与血脑屏障的通透性有关。

血氨增高对中枢神经系统产生毒性作用的机制是：

(1) 干扰脑细胞的能量代谢：进入脑内的氨与α - 酮戊二酸、谷氨酸结合生成毒性较低的谷氨酰胺，但此过程使脑组织 ATP 生成减少、消耗增加，导致大脑能量严重不足，难以维持中枢神经系统的兴奋活动而昏迷。主要表现为：

①消耗了大量的α- 酮戊二酸，由于血液中α- 酮戊二酸很难通过血脑屏障，致使脑内的α - 酮戊二酸得不到补充，三羧酸循环不能顺利进行， ATP 生成减少；

②消耗了大量的还原型辅酶 I （ NADH ），妨碍呼吸链中递氢过程的完成， ATP 生成减少；

③氨能抑制丙酮酸的氧化脱羧基过程，使乙酰 CoA 生成减少，从而干扰葡萄糖有氧氧化的正常进行， ATP 生成减少；

④大量的氨进一步与谷氨酸结合生成谷氨酰胺时，消耗了大量的 ATP 。

(2) 影响脑内神经递质的平衡：

①大量氨与α- 酮戊二酸结合生成谷氨酸，后者与氨结合而生成谷氨酰胺，使兴奋性递质谷氨酸减少，而抑制性递质谷氨酰胺增加。

②此外，氨能抑制丙酮酸脱羧酶的活性，使乙酰 CoA 生成减少，结果导致兴奋性递质乙酰胆碱合成减少。

③肝性脑病 初期，谷氨酸的减少，使经谷氨酸脱羧酶催化生成的抑制性递质γ- 氨基丁酸（ GABA ）减少；晚期，由于高浓度氨抑制γ- 氨基丁酸转氨酶的活性，导致γ- 氨基丁酸代谢转化为琥珀酸的过程障碍，使脑内γ- 氨基丁酸含量增加。

肝性脑病患者初期的狂燥、精神错乱及抽搐等症状和晚期的嗜睡及昏迷等表现，无不和抑制性递质γ- 氨基丁酸先少后多相关。由此可见，血氨增高使脑内的神经递质平衡失调，兴奋性递质减少，抑制性递质增多，导致中枢神经系统功能紊乱。

(3) 对神经元细胞膜的直接抑制作用：氨对神经细胞膜上的 Na⁺ - K⁺ - ATP 酶可能有干扰；氨可与 K⁺ 竞争进入细胞内。这些作用均可影响 Na⁺ 、 K⁺ 在神经细胞膜内、外的正常分布，从而干扰神经兴奋及传导活动。

（二）假性神经递质学说

1．苯丙氨酸和酪氨酸的代谢

食物中的蛋白质，经消化后在肠道内分解为多种氨基酸。其中，芳香族氨基酸中的苯丙氨酸与酪氨酸， 1 ）一部分被直接吸收入血在肝脏代谢脱氨或通过血脑屏障被脑细胞摄取生成多巴胺和去甲肾上腺素； 2 ）另一部分未被吸收的，在肠道内经细菌脱羧酶的作用，分别生成苯乙胺和酪胺。这些胺类，大部分在肝脏经单胺氧化酶的作用氧化解毒，也有极少量经血进人中枢神经系统。

2．假性神经递质的产生及其毒性

肝功能障碍时，由于肝脏解毒功能降低或门 - 体分流形成，肠道产生的胺类（苯乙胺和酪胺），在肝内清除发生障碍，致使两者在体循环中的浓度增高，大量的苯乙胺和酪胺透过血脑屏障进入脑内，在β- 羟化酶 的作用下分别生成苯乙醇胺（ phenylethanolamine ）和羟苯乙醇胺（ octopamine ）。这两种物质在化学结构上与去甲肾上腺素和多巴胺十分相似，可被脑干网状结构中的肾上腺素能神经元摄取、贮存和释放，但其对突触后膜的生理效应很低，仅相当于去甲肾上腺素的 1/10 左右，所以两者被称为假性神经递质。当苯乙醇胺和羟苯乙醇胺在神经突触堆积至一定程度时，则排挤或取代正常神经递质，致使神经传导发生障碍，兴奋冲动不能传至大脑皮层，大脑因此产生异常抑制而出现意识障碍。

（三）氨基酸代谢失衡学说

在慢性复发型肝性脑病患者发现，血浆氨基酸浓度明显异常。主要表现为：①支链氨基酸（ BCAA ）含量降低；②芳香族氨基酸 (AAA) 含量升高 ； ③ BCAA/AAA 降至 1.0 以下，即可出现肝性脑病。

1．支链氨基酸和芳香族氨基酸的概念和代谢特点

血浆支链氨基酸（ branch chain amino acid ， BCAA ）是指氨基酸侧链 R 基团带有侧支的脂肪族氨基酸，包括缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸。血浆芳香族氨基酸（ aromatic amino acid ， AAA ）是指氨基酸侧链 R 基团带有苯环的氨基酸，包括苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸。在生理情况下，芳香族氨基酸与支链氨基酸都是中性氨基酸，借同一载体转运通过血脑屏障并被脑细胞摄取。支链氨基酸的代谢主要在骨骼肌中进行，胰岛素可促进肌肉组织摄取和利用支链氨基酸。芳香族氨基酸主要在肝脏代谢。正常人血浆 BCAA/ AAA 的比值接近 3-3.5 ，而肝性脑病患者可明显降低，约为 0.6-1.2 。

2．肝功能障碍患者血浆氨基酸失衡的机制

肝功能障碍时，肝细胞灭活胰岛素和胰高血糖素的功能下降，两者浓度均增高，但以胰高血糖素的增多更显著，血中胰岛素 / 胰高血糖素比值降低，致使体内蛋白质处于高分解状态，大量的氨基酸释放入血。由于 BCAA 的代谢速率受胰岛素调节，肝功能障碍时，高浓度的胰岛素可增加骨骼肌对支链氨基酸的摄取和分解，故血浆 BCAA 水平大体正常；而 AAA 则因肝功能障碍致代谢速度减慢，在循环中不断堆积，造成血浆 AAA 浓度升高，从而使 BCAA/AAA 的比值变小。

3．血浆氨基酸失衡引起肝性脑病的机制

当血浆 AAA 显著增高或 BCAA 降低时，使得 AAA 大量入脑。 AAA 中苯丙氨酸和酪氨酸与正常神经递质多巴胺和去甲肾上腺素的代谢密切相关。当脑中苯丙氨酸过多时，增多的苯丙氨酸可抑制酪氨酸羟化酶的活性，使酪氨酸不能循正常途径羟化成多巴，转而在芳香族氨基酸脱羧酶的作用下生成酪胺，进一步经β- 羟化酶作用生成羟苯乙醇胺，而苯丙氨酸也在芳香族氨基酸脱羧酶作用下生成苯乙胺，并经β- 羟化酶作用生成苯乙醇胺，因而，苯丙氨酸和酪氨酸大量进入脑内的结果是使脑内假性神经递质增多而正常神经递质的合成减少，最终导致肝性脑病的发生。

另外，当色氨酸大量进入脑内，可经羟化酶的作用生成 5- 羟色氨酸，再经脱羧酶的作用生成 5- 羟色胺（ 5-hydroxytryptamine ， 5-HT ）。 5- 羟色胺是重要的抑制性神经递质，同时 5- 羟色胺又是一种假性神经递质，可被肾上腺素能神经元摄取而取代去甲肾上腺素。因此， 5 - 羟色胺增多时可引起中枢抑制，促进肝昏迷的发生。

（四） GABA 学说

GABA 是哺乳动物中枢神经系统最主要的抑制性神经递质。通常，脑内的 GABA 贮存在突触前神经元的囊泡内，并无生物活性，只有被释放到突触间隙，才能通过一系列过程发挥生物学效应。当 GABA 从突触前神经元囊泡中释放出来后，即与突触后神经元膜表面 GABA 受体结合，此结合过程能激发氯离子转运通道开放，氯离子得以进入神经元胞浆内，使原先静止的神经元膜电位处于超极化阻滞状态，从而发挥突触后抑制作用。这是 GABA 介导抑制性神经传递的基础。

正常情况下，脑内 GABA 在突触前神经元内由谷氨酸在脱羧酶催化下脱羧生成。血中 GABA 主要来源于肠道，系谷氨酸经肠道细菌酶作用催化而成，并可进入肝脏进一步代谢。由于血脑屏障酶转运系统能使 GABA 变为丁酸而失活，故血中的 GABA 不能或只能极缓慢地通过血脑屏障。

肝功能障碍时，一方面肝脏对来自肠道细菌产生的 GABA 摄取和灭活降低，使血液中 GABA 浓度升高；另一方面由于血脑屏障的通透性改变，致使血液中的 GABA 可以大量进入脑内并与突触后膜上的 GABA 受体结合，引起细胞外 CL^- 内流，神经元膜电位呈超级化阻滞状态，中枢神经系统功能抑制，引发肝性脑病，血中 GABA 浓度与肝性脑病的昏迷程度相平行。

（五）神经毒物协同学说

该学说认为：尽管以上每种物质均有神经毒性，但在肝功能障碍时这些物质所达到的水平自身不足以引起肝性脑病。这些物质可能在血浆和脑组织中处于低水平时有协同作用，联合氨引起肝性脑病。

1．氨、硫醇和短链脂肪酸三者间能互相增加毒性。例如以小于致昏迷的氨量，动物不发生昏迷，若同时加用硫醇或短链脂肪酸，则可引起昏迷，证明毒物之间有协同作用。

2．高血氨可刺激胰高血糖素分泌，高血糖又引起胰岛素分泌。前者使氨基酸的糖异生和 产氨增多；后者使外周组织摄取利用 BCAA 增加，引起 BCAA/AAA 比值下降。

3．高血氨在脑内与谷氨酸形成谷氨酰胺，谷氨酰胺可促进中性氨基酸进入脑内而减少其从脑内流出，故容易使增高的 AAA 更多地进入中枢，在中枢产生大量假性神经递质和抑制性介质，正常神经递质的生成则减少。

4．高血氨可抑制 g - 氨基丁酸转胺酶，使 GABA 不能形成琥珀酸半醛，并形成琥珀酸进入三羧酸循环代谢，中枢 GABA 大量积聚抑制作用加深。

三、影响肝性脑病发生发展的因素

仔细研究各种肝性脑病不同时期的主要发病诱因，可能对于进一步阐明肝性脑病的发病机制及治疗原则有重要意义。

（一）常见的诱因及其作用

1．不适当的蛋白饮食 慢性肝病伴有明显门 - 体分流的患者，对食物蛋白质尤其是动物蛋白耐受性差，如一次大量进食蛋白食物，蛋白质被肠菌分解，产生大量氨和芳香族氨基酸等有害物质，则可能诱发肝性脑病。

2．止痛、镇静、麻*醉药的使用不当 由于肝脏是代谢和清除这些药物的器官 ， 长期使用这些药物的肝病患者，往往在体内已有不同程度的药物蓄积，直接抑制大脑功能活动。

3．严重肝病并发症的影响

(1) 上消化道出血：肝硬变患者食管胃底部静脉曲张，食入粗糙食物或腹压升高时，曲张静脉易破裂，大量血液进入消化道，血中的蛋白质经肠道细菌作用下生成大量氨及其他毒性物质。另外，出血还可造成低血压、低血氧，可增强脑细胞对毒物的敏感性。

(2) 碱中毒：过度利尿或大量放腹水可造成低钾性碱中毒，使 pH 升高，有利于氨通过血脑屏障。

(3) 感染：感染可造成缺氧和体温升高，全身各组织分解代谢增强，氨的产生增多，同时，由于脑组织的能量消耗增加，使脑对氨与其它毒性物质的敏感性增加。

(4) 肾功能衰竭：肾功能衰竭时，从肾脏排出尿素减少是引起血氨增高的原因之一，此外，体内其它代谢物和毒性物质排出也减少，进一步影响脑的功能。

4．便秘 便秘使肠道内氨和其它含氮物质产生和吸收增加。

（二）诱因促进肝性脑病发生的基本机制

1．诱因与神经毒质之间的协同作用

2．血脑屏障通透性增强

一些诱因如饮酒、精神紧张，或硫醇、胺盐、脂肪酸等可使血脑屏障通透性增加，神经毒质（如 GABA ）易进入中枢，正常的神经递质也能漏出进入血浆，影响神经细胞的代谢和电活动，诱发脑病发生。

3．脑的敏感性增强

应用安定时，虽然正常人和肝病患者（尤其发生过肝性脑病者）的血浆安定水平相同，但患者脑电波明显减慢；肝病者对安眠和镇静药能起药理作用的剂量也明显比正常人低。感染、缺氧、电解质紊乱等也可增强脑对毒性物质的敏感性。