细胞是人体的基本单位，也是遗传的基本单位，细胞的健康和功能正常也是生命所系。目前，大家都认为在临床上许多疾病的发生与细胞损伤有密切的关系。因为，病因作用于机体后，总会通过不同的途径造成细胞损伤，从而引起疾病的发生。细胞的损伤可以分为两类型： ①细胞直接损伤导致疾病的发生；②细胞间接损伤推动疾病的发生、发展。两者是有区别的。
所谓疾病的细胞机制在很大程度上是探讨造成细胞损伤的原因和细胞损伤后引起疾病发生的机制。尤其是细胞的直接损伤，当然也包括细胞的生物信号失控导致的细胞增殖、分化和凋亡的异常。
（1）细胞直接损伤原因：有理化因素（外力、高温、低氧、氰化物中毒），病原微生物（肝炎病毒、疟原虫）等对细胞造成直接损伤。另外，细胞自身的增殖、分化、调亡的异常也是细胞损伤的重要原因。
（2）细胞间接损伤原因：主要是指在疾病的发生发展过程中造成细胞的损伤。例如， CO 中毒、休克时有效循环血量不足和微循环障碍引起的组织细胞的缺氧和代谢异常等造成细胞间接损伤，细胞的间接损伤反过来又推动疾病的发展和转归。
细胞的不同部位损伤或功能异常可以引起不同的疾病或病理变化。例如：细胞膜损伤，如膜上粘连蛋白缺失在肿瘤细胞易导致瘤细胞脱落和转移；膜上胰岛素受体缺乏，引起细胞的糖代谢障碍，导致Ⅱ型糖尿病发生；内质网对缺陷蛋白降解障碍，就会导致海绵样脑病、克雅氏病（疯牛病）的发生。另外，肌细胞线粒体异常可以引起线粒体肌病。
1．细胞增殖（ cell prolifeation ）
细胞增殖是指细胞分裂和再生的过程，细胞通过分裂进行增殖，使遗传信息传给子代，保持物种的延续和数量增多。
2．细胞分化（ cell differentiation ）
细胞分化是指在细胞增殖时，子代细胞在形态、结构和生理功能上产生差异的过程。
增殖与分化在细胞生命活动中是紧密相连的，细胞在增殖过程中进行分化，在分化过程中离不开增殖。如果细胞增殖低下、分化不良可以导致组织器官发育不全；相反，增殖过度，分化不全就可能导致肿瘤发生。细胞增殖分化异常从本质上讲是基因的调控异常。
细胞增殖过程可分为三个部分：细胞生长、 DNA 复制、细胞分裂。这三部分构成一个完整的细胞周期。 细胞周期是指增殖细胞从一次有丝分裂结束到下一次有丝分裂的结束所经历的时期和顺序变化，称为细胞周期。
（一）细胞周期与调控
1.细胞周期分期和特点
(1)分期
一个完整的细胞周期可分为四个连续阶段： G1 期 (first gap phase,DNA 合成前期 ) 、 S 期（ synthetic phase, DNA 合成期）、 G2 期（ second gap phase, DNA 合成后期）和 M 期（ mitotic phase, 有丝分裂期），有丝分裂期又分为前期（ pro-phase ）、中期（ metaphase ）、后期（ anaphase ）和末期（ telaphase ）。细胞按照 G1 → S → G2 → M 完成其增殖。
(2)特点
①单向性：细胞周期只沿 G1 → S → G2 → M 方向推进，不能逆行。
②阶段性：细胞可因某种原因在某时相停滞，当条件适宜时，细胞又可重新活跃到下一时期。
③检查点：增殖细胞在分裂过程中，为了保证 DNA 复制和染色体分配质量，细胞内存在监控机制 — 检测点。各时相交叉处存在检查点（ check point ），只有通过检查点的检查，细胞才能进入下一个时相。
④微环境影响：细胞外信号、条件也能决定细胞周期是否顺利推进。
（3）人体细胞分类：
从细胞增殖能力的角度看，人体细胞可分三种类型。
①周期性细胞：它能连续按 G1 → S → G2 → M 四个阶段循环进行分裂，体内具有代表性的细胞：表皮细胞、骨髓干细胞、生殖细胞。
② G0 细胞：这种细胞暂时脱离细胞周期，不进行增殖，但在适当刺激后可返回细胞周期，进行细胞增殖。例如，肝细胞、肾细胞。
③终端分化细胞：细胞永远脱离细胞周期丧失分裂能力。例如，神经细胞、心肌细胞等。
2．细胞周期的调控
细胞周期存在一个非常严密的时空上调控，这调控主要来自两个方面：细胞周期自身调控；细胞外信号对细胞的周期的调控。
（1）细胞周期自身调控
细胞周期调控机制的核心是一组周期素依赖性蛋白激酶（ cyclin dependent kinase, CDKs ）。 CDK 在细胞周期中起到关键作用，它的活性高低决定细胞周期是否顺利进行。先回顾一下在细胞周期中有哪些因素可以影响 CDK 的活性？使 CDK 活化因素有两个：① cyclin ，可以带动 CDK 磷酸化和去磷酸化， CDK 的磷酸化（激活），可以推动细胞周期进行； ② CDK 活化激酶（ CAK ）也参与 CDK 的磷酸化， CAK 是 CDK pathway 的上游信号分子。③而 CDK 抑制因子（ cyclin dependent kinase inhibitor,CDI ）是 CDK 的抑制物：CDI可以与 cyclin/CDK 结合可以抑制 CDK 的活性，使细胞周期停止。另外， Rb、P53 、c-myc 等也参与对 CDK 的活性调控。
1）cyclin ： 人体 cyclin 有 8 种， 14 成员（ cyclin B1 、 cyclin A 、 cyclin E 、 cyclin D1 、 D2 和 D3 等），它们可以分别在不同的细胞周期出现高表达。从表中（表 2-1 ）可以看出在不同的细胞周期 cyclin 浓度水平是不一样的，正因为这种不一样，使不同的细胞周期的不同的 CDK 活化，进而推动细胞周期进行和细胞增殖。例如， cyclin B1 从 S 期开始逐渐增加，但到有丝分裂结束时， cyclin B1 分解突然加速， cyclin B1 水平迅速下降。参与 cyclins 降解的主要是泛素 - 蛋白酶小体系统进行泛素化。泛素是一种高度保守的小分子蛋白。泛素链接到靶蛋白上是通过三种酶（ E1 酶、 E2 酶、 E3 酶）。 E1 是泛素激活酶，它使泛素激活；E2 称为泛素结合酶，它与泛素结合，并把运输到靶蛋白； E3 将 E2 结合的泛素连接到靶蛋白的赖氨酸残基上。泛素化的蛋白通过蛋白酶体进行降解。在蛋白泛素过程中， E3 酶起到识别和介导作用。Cyclin 通过 cyclin 盒（ cyclin box ）（ 100 多个氨基酸残基组成）与 CDK 结合形成复合体，并通过磷酸化激活 CDKs 。在 cyclin/CDK/ 复合体中， Cyclin 是调节亚基， CDK 是催化亚基。另外， Cyclins 蛋白还含有一个特别的区间，能起到引导作用，将相应的 CDKs 引导到特定的底物或亚细胞部位，加强 CDKs 对特定底物的作用。
2）CDKs家族： CDKs 是一组丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶。目前至少发现该家族存在 9 个成员，分别称为 CDK1~9 。其中，主要有 CDK1 （ CDC2 ）、 CDK2 、 CDK4 和 CDK6。
CDKs 与相应的 cyclins 结合后形成的复合物在细胞增殖不同周期有不同的调控作用。例如， CDK4 、 CDK6 与 cyclin D1 、 D2 、 D3 结合， CDK2 与 cyclin E 结合，形成的复合物能使 Rb 磷酸化。 Rb 高磷酸化后，释放出 E 2F 转录因子。释放的 E 2F 除了刺激其自身的合成和 cyclin E/CDK2 的表达外，促使 Rb 释放出更多的游离 E 2F 。游离的 E 2F 作为 DNA 合成的启动子，启动 G1 期，并使细胞进入 S 期。另外， CDK2 与 cyclin E 或 A 结合后还具有识别染色体上特殊序列（ ARS ），促进 S 期启动。 CDK2 与 cyclin A 结合启动 G2 期。 CDK1 与 cyclin B1 结合（ MPF ）启动 M 期。CDKs 活化，除了必须与相应的 cyclin 结合外，还需要其活化部位活化（如 CDK1 的 Thr 161 的磷酸化）和抑制部位的去抑制化（如 CDK1 的 Thr 14 的去磷酸化）。参与 CDK 活化部位的氨基酸残基磷酸化激酶是其上游分子 CDK 活化激酶（ CAK ）， CAK 通过活化部位磷酸化参与调控 CDK 的活性。
3）CDI： CDK 的降解和灭活，除了泛素化 - 蛋白酶体外， CDI 也可特异性抑制 CDK 的活性。 CDI 分子量较小，其主要包括： Ink4(inhibitor of cdk4) 和 Cip/Kip （ kinase inhibitor protein, Kip ）等。① Ink4 有 P16INK 4a 、 P15INK4b 、 P18INK 4c 和 P19INK4d 等成员，主要抑制 CDK4 、 CDK6 。② Cip/Kip 有 p21Cipl 、 P27Kip1 ，、 P57 Cipl 主要抑制 CDK2 。大多数 CDIs 是通过直接结合 CDK-cyclin 复合物的磷酸化活化部位，抑制 CDK 的激酶活性。只有 P16INK 4a 是通过结合 CDK4 单体，阻断它与 cyclins 的结合。
4）细胞周期检查点：周期检查点分为三种：① DNA 损伤检查点：在 G1/S 交界处检查，如果 DNA 受损，则把细胞阻止在 G1 期；② DNA 复制检查点：在 S/G2 交界处检查，负责检查 DNA 复制进度；③纺锤体组装检查点：管理染色体正确分配。进行检测点检测主要通过 p53 和Cdc25 途径完成。其中，肿瘤抑制基因 P53 在 G1/S 检测点中起关键作用。因为， P53 能与其专一的 DNA 结合部位结合，上调 p21Cipl 基因的转录， P21Cipl 能与多种 CDK-cyclin （如 cyclin D-CDK4/6 、 cyclin-CDK2 、 cyclin A-CDK2 等）结合，抑制 CDKs 的激活，阻滞 G1/S 的过渡，为 DNA 修复提供足够时间。 Cdc25 负责 G2 期处检查。
（2）细胞外信号对细胞周期的调控
在细胞周期中，在 G1 期存在一个“限定点”（ restriction point ），它决定细胞是否进入周期。这“限定点”主要受细胞外信号的调控。例如，当细胞外生长因子存在时，～通过直接或间接信号使 cyclin D 表达增加。 cyclin D 再与 CDK4/6 形成复合物，并导致 pRb 高磷酸化，并释放出 E 2F 转录因子。 E2F 激活 DNA 合成基因，细胞进入 S 期，这样细胞通过“限定点”。相反，转化生长因子β（ TGF- β）可以下调 cyclin 和 CDK4 的表达和促进 P21wafl 、 P27kipl 和 P15ink4b 等 CDI 产生，使细胞阻滞在 G1 期。另外，如果此时细胞的微环境生长不利于细胞增殖的话，也可以通过 P16INK 4a 和 P15INK4b 增加，抑制 Cyclin D-CDK4/6 复合物功能，使细胞阻滞 G1 期。
（二）细胞周期调控障碍与疾病
细胞周期调控异常主要表现为两个方面：一是细胞周期的驱动力失控（ cyclin 、 CDK 和 CDI 表达异常）；二是监控（检查）机制受损。细胞增殖分化异常可以导致一系列疾病。在这些细胞周期相关性疾病中，研究最多的是肿瘤。
1．细胞周期监控机制受损
细胞周期主要检查点分别位于 G1/S 和 G2/M 交界处，检查的目的是探测 DNA 损伤和染色体分配是否异常。
（1）G1/S 交界处失察
在 G1/S 交界处， P53 作为 DNA 损伤的主要检测点分子，当发现 DNA 损伤后，它可以通过上调 P53 依赖的 P21cipl 表达，使细胞周期停顿于 G1 期，让细胞有充分时间对损伤的 DNA 进行修复。如果 DNA 修复失败， P53 可通过其高表达直接激活 bax 凋亡基因或下调 bCL-2 （抗凋亡）表达进而诱导细胞凋亡。相反，如果修复成功，细胞进入 S 期。所以，当 P53 突变或丢失（例如，肿瘤的 DNA 病毒如 SV40 、 HPV 、腺病毒等可使 P53 蛋白失活），使细胞周期检测点功能降低，导致基因遗传的不稳定，细胞失去复制的忠实性，在致变剂的作用下，这样细胞很可能转化为肿瘤细胞。
（2）G2/M 交界处失察
在 G2/M 转变期，如果发现 DNA 双链断裂，可通过检查点检查，阻止细胞进入有丝分裂，诱导修复基因转录，完成 DNA 断裂的修复。相反，如果失去 G2/M 检查点的阻滞作用，细胞易将染色体发生丢失或重排的基因组合传给子代。
2. 细胞周期驱动机制失控
（1）cyclins 的异常
目前认为，肿瘤的发生与 cyclin （ D、E ）过量表达有密切的关系。其中 Cyclin D1 研究较为详细， Cyclin D1 又称为 BCL-1 ，是原癌基因产物。导致 Cyclin D1 过表达的原因：①基因扩增 这是 Cyclin D1 过表达的主要机制，如乳腺癌、胃癌、食道癌存在该基因扩增过度；②染色体倒位 例如，甲状旁腺的腺癌出现染色体倒位，使 cyclin D1 基因受控于甲状旁腺素懂得启动子，结果 cyclin D1 被大量合成；③染色体易位 例如， B 细胞淋巴瘤是由于 BCL-1 断裂点发生 t(11:14) (q13: q32) 易位，使 Cyclin D1 基因易受到 Ig 重链基因增强子控制而过量表达。 Cyclin D1 过表达使细胞增殖不止，导致肿瘤发生。
（2）CDK 增多
CDK4 与 cyclin D 、 E 结合形成复合物（具有蛋白激酶活性），并通过对 pRb 的磷酸化，实现 G1/S 的过渡。另外， cyclin D 又是生长因子信号传导与细胞周期调控的连接纽带。所以， cyclin D 过表达时，一方面可以与 CDK4 结合形成复合物结合形成复合物；另一方面还可以引发 CDKs 的瀑布效应，使 CDKs 过表达，过多的 CDK 能使细胞生长、复制与分裂过度。在肿瘤细胞中可以见到 CDK4 和 CDK6 的过表达存在。
（3）CDI 表达不足和突变
CDI 属于肿瘤抑制基因家族。在肿瘤细胞内常常出现 CDI 表达不足或突变。
① InK4 失活：在 InK4 失活中较为多见是 p16 InK4 基因失活，失活原因是突变或缺失、染色体易位以及 p16 InK4 基因 CpG 岛高度甲基化。在正常情况下， pl6 InK4 能特异性地抑制 CDK4 与 cyclin D 结合，使 CDK4 不能被激活形成蛋白激酶的活性。所以，当 p16 InK4 基因表达不足时，必然会导致细胞周期驱动机制处在“易于”被启动的状态，构成肿瘤细胞发生、发展的基础。
② Kip 含量减少： P21cipl 功能是直接结合并抑制 CDKs-cyclins 复合物的活性，抑制细胞周期进行。另外， P21cip1 还能直接结合并抑制增殖细胞核抗原（ proliferating cell nuclear antigen, PCNA ），阻滞 DNA 复制。尽管 p21cipl 基因突变不多见，但是调控它的 p53 基因突变在肿瘤中比较多见。因此， p53 基因突变导致 p21cip1 转录丧失，使含有受损 DNA 的细胞仍然在细胞周期中运行，导致肿瘤的发生。
细胞分化与增殖是相互关联，但又有所不同，在人体有 200 种不同的分化细胞。
（一）细胞分化的调控
1.细胞分化特征与特点
（1）特征
1）判断细胞分化的指标是：细胞的形态、生化特征、功能。
2）细胞分化形式
①时间上的分化 是指一种细胞在不同的发育阶段有不同的形态和功能变化（骨髓内造血干细胞的发生过程）。
②空间上的分化 是指来源于一种细胞的子细胞因所处位置不同，其形态和功能也不一样（外胚层来源细胞可发育成表皮细胞或神经细胞）。
3）细胞分化方式 细胞分化方式分两种：一种是通过已分化细胞的简单倍增，形成新的分化细胞；另一为由未分化的干细胞产生。
4）人体干细胞
①全能干细胞是指在适宜条件下因能分化成机体内各种组织细胞的胚胎干细胞；
②多能干细胞是指能分裂产生的子代细胞，并能分化产生 2 种类型或 2 种以上细胞（例如，骨髓造血干细胞为多能造血干细胞，通过增殖、分化产生定向干细胞，然后再产生分化细胞）；
③定向干细胞是指干细胞分化产生的子细胞只能分化为某一类细胞的称为定向干细胞，例如精原细胞、红细胞系、白细胞系等，定向干细胞失去多方向分化的能力、增殖能力不是无限的，只能分裂几次。
（2）细胞分化特点
1）稳定性：分化一旦确立，分化状态稳定；
2）全能性：子代细胞保留亲本细胞的全部信息，并在一定条件下可以表达出来；
3）选择性：分化细胞的基因选择性表达，出现不同的表型；
4）细胞分化条件的可逆性：具有增殖能力的组织中已分化的细胞在一定条件下可以逆转到胚胎状态，形成去分化现象。
2．细胞分化机制
细胞分化从本质上讲是细胞内不同基因在不同发育阶段被选择激活，也是基因在时空上的有序表达。导致这种选择有三方面机制：
（1）“决定”先于分化
细胞决定（ determination ）是指细胞内某些基因永久地关闭，而另一些基因顺序表达，具备向某一特定方向分化的能力。这种决定是稳定的、可遗传的。例如，胚胎早期的外（神经细胞、上皮细胞、肛门上皮细胞）、中（泌尿、生殖）、内（呼吸、消化） 3 胚层在细胞形态上并无差别，但已预定要分化出各自不同的组织细胞。
（2）细胞质在决定细胞差别中作用
由于干细胞在分裂时，细胞质分配的不均匀，导致子代干细胞的胞质组分不同，即不同的子代干细胞所持有的细胞质组分（称为细胞质决定子）也不同，导致子细胞产生差别，这种差别就是分化的表现。
（3）细胞间相互作用
细胞分化还与细胞所在位置及与其他细胞的联系有关，也就是说细胞分化存在位置效应，这种效应可以是细胞间直接接触所进行信息转导，也可以是细胞外物质（细胞因子）的作用结果。
3．细胞分化的调控
（1）基因表达的调控
细胞内基因表达的分化可分为：
1）管家基因（ house keeping genes ）表达，管家基因是编码细胞结构和功能蛋白的基因，如线粒体和核糖体蛋白。
2）组织专一基因表达，它与细胞本身的生存无关，但对细胞分化起重要作用，如胰岛素、 Ig 、白蛋白、凝血因子等。
（2）转录和转录后调控
1）转录水平调控是指调节物（蛋白质）对专一基因的启动子和增强子进行调控。（已知的调节物有 100 多种）
2）转录后水平调控是指对 mRNA 前体的处理和加工。
（3）翻译与翻译后水平调控
细胞分化的物质基础是蛋白质分子的专一合成。
（4）细胞外因素调控
细胞外信号物质、基质和营养因素等，都可影响核转录因子活性和细胞信号的转导，例如，激素、细胞因子（粒细胞集落因子刺激造血干细胞向着粒细胞分化）、黏附分子、药物、 Ca2+ 可以影响细胞的分化（通过膜受体触发细胞信号转导通路，使转录因子从胞质进入核内，启动和调节某些基因表达，改变细胞的分化状态）。
（二）细胞分化调控障碍
细胞分化的调控异常可以在胚胎发育期和成年人机体细胞中发生，并引起相应的疾病。例如：畸胎瘤是由于胚胎期细胞分化调控异常导致的、银屑病是表皮增生和不完全分化引起的、肿瘤细胞是由于细胞过度增殖与低分化导致的。
1．恶性肿瘤细胞异常分化的特点
（1）低分化：表现为形态上的幼稚性，失去正常排列极性和细胞功能异常；
（2）去分化或反分化：表现为表型返回到原始的胚胎细胞表型；
（3）趋异性分化：主要表现为肿瘤细胞分化程度和分化方向的差异性，例如髓母细胞瘤可见神经元分化和各种胶质细胞分化成分，甚至出现肌细胞成分。这也反映了肿瘤细胞有基因组的全息性和幼稚瘤细胞的多潜能分化能力。
2．恶性肿瘤细胞异常分化的机制
（1）细胞的增殖和分化脱耦联：
干细胞在分化的初期大量增殖，当出现分化特征时增殖减慢，是因为细胞存在增殖和分化耦联。但肿瘤细胞的增殖与分化存在脱耦联倾向，例如，在体外培养的癌细胞表现为失去密度依赖性抑制，无限传代成为“永生的“细胞系。在体内则形成肿块，侵袭周围正常组织，并发生肿瘤细胞转移。
（2）基因表达时空上失调：
肿瘤细胞的分化基因在时间和空间选择性表达失控呈现以下两种形式： 1 ）特异性基因表达受到抑制：如肝癌细胞不合成白蛋白；结肠肿瘤不合成粘蛋白； 2 ）胚胎性基因重现表达：例如，肝癌细胞过多合成甲胎蛋白和胎儿型醛缩酶 A 等，另外，癌胚抗原表达。
（3）癌基因和抑癌基因的协同失衡
癌基因和抑癌基因是细胞正常的基因，是调节细胞增殖和分化的相互拮抗的力量之一。两者拮抗与精确调节，保证了细胞的数量和质量。但在肿瘤细胞发生时，两者协同失衡。一方面由于癌基因突变、外源基因插入、基因扩增、染色体易位、基因重排和甲基化程度降低等引起癌基因激活，导致癌基因表达产物的质、量改变，另一方面，抑癌基因缺失、失活和突变，削弱调节系统的显性负调节信号，使细胞分化和增殖失控，增强了细胞恶变的可能性。