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肾小球肾炎(GN)

  简称肾炎,是一组以肾小球损害为主的变态反应性疾病,是一种比较常见的疾病,可分为原发性和继发性,原发性肾小球肾炎是指原发于肾的独立性疾病,肾为唯或主要受累的器官。是我们要掌握的重点内容,继发性肾小球疾病是一些全身性疾病引起肾小球病变,这些疾病包括自身免疫病、血管性疾病、代谢性疾病等。肾小球肾炎病因复杂,类型多样,是本章的难点,也是常考的内容。
  1.病因和发病机制
  肾小球肾炎是抗原抗体反应引起的变态反应性炎症。由于免疫复合物沉积在肾小球,通过不同的机制引起肾小球损伤造成炎症,并引起一系列症状如血尿、蛋白尿、水肿和高血压。与肾小球肾炎发病有关的抗原分为两大类:①内源性抗原包括肾小球性(肾小球基底膜抗原、足细胞的足突抗原、内皮细胞和系膜细胞的细胞膜抗原)和非肾小球性(DNA、核抗原、免疫球蛋白、肿瘤抗原和甲状腺球蛋白等)。②外源性抗原主要为生物性病原体(细菌、病毒、寄生虫、真菌和螺旋体)等感染的产物,以及药物、外源性凝集素及异种血清等。
  抗原抗体复合物主要通过两种形式引起肾小球肾炎:
  (1)原位免疫复合物形成。抗体直接与肾小球内固有或植入的抗原成分直接发生反应,导致原位免疫复合物的形成。由于抗原性质不同,可引起不同类型的肾小球肾炎。
  1)抗肾小球基底膜肾炎:肾小球基底膜本身的成分为抗原,机体内产生抗自身肾小球基底膜抗体,这种自身抗体直接与肾小球基底膜结合形成免疫复合物,用免疫荧光法可见免疫复合物沿肾小球基底膜沉积呈连续的线状荧光。抗肾小球基底膜抗原引起的肾炎称为抗肾小球基底膜性肾炎,是一种自身免疫性疾病。
  2)Heyman肾炎:除肾小球基底膜外,肾小球内其他成分如系膜细胞膜抗原Thy-l和上皮细胞的 Heymann抗原等也可引起肾小球原位免疫复合物的形成。在毛细血管表面形成多数小丘状复合物,免疫荧光呈不连续的颗粒状荧光。电子显微镜下可见肾小球毛细血管基底膜表面上皮细胞下有多数小丘状电子致密物沉积。
  3)抗体与种植抗原的反应:非肾小球性抗原可与肾小球内的成分结合,形成植入性抗原而原位免疫复合物形成。免疫检查通常显示不连续的颗粒状荧光。
  (2)循环免疫复合物沉积。非肾小球性的内源性或外源性可溶性抗原与相应抗体结合在血液循环中形成免疫复合物,随血液流经肾小球时沉积于肾小球,引起免疫损伤。
  免疫复合物在肾小球内的沉积受复合物分子大小和所携带电荷的影响。含大量阳离子的复合物易穿过基底膜沉积于上皮下;含大量阴离子的复合物不易通过基底膜,可沉积于内皮下。电荷中性的复合物易沉积于系膜区。体积较大的复合物易被吞噬细胞吞噬,不易沉积于肾小球。此外,抗原和抗体的性质,肾小球的结构和状态,如通透性、血液动力学以及系膜细胞和单核巨噬细胞的功能等都和免疫复合物形成的部位和所引起的肾组织病变类型密切相关。
  以上引起肾小球肾炎的两种途径,即肾小球原位免疫复合物的形成和循环免疫复合物的形成并非完全不相关,两者既可单独进行,也可共同作用引起肾小球肾炎。两种发病机制引起的肾小球肾炎都可表现为急性或慢性过程,病变也可有轻有重。这一方面与抗原和抗体的性质和数量,免疫复合物沉积的数量和时间有关。另一方面也取决于机体的免疫状态和反应性等内在因素。
  引起肾小球肾炎的介质--免疫复合物在肾小球内沉积后,可通过不同的机制引起肾小球损伤。引起肾小球损伤的主要介质包括抗体、补体、中性粒细胞、单核吞噬细胞、血小板、系膜细胞和凝血系统等。
  2.基本病理变化
  经皮肾穿刺活检是诊断肾小球疾病的重要手段。
  肾小球肾炎的基本病变包括:
  (l)肾小球细胞增多:肾小球系膜细胞、内皮细胞和上皮细胞(尤其是壁层上皮细胞)增生,并有嗜中性粒细胞、单核细胞及淋巴细胞浸润,使肾小球细胞数量增多,体积增大。
  (2)基底膜增厚和系膜基质增多:可由于基底膜本身增厚,也可以由内皮下、上皮下或基底膜的蛋白性物质沉积引起的。
  (3)炎性渗出和坏死:急性炎症时可出现嗜中性粒细胞等炎细胞和纤维素渗出,血管壁可发生纤维素样坏死,可伴血栓形成。
  (4)玻璃样变和硬化:光镜下肾小球内出现均质的嗜酸性物质堆积。严重时可导致毛细血管袢塌陷,管腔闭塞,胶原纤维增加形成节段性或整个肾小球硬化,为各种肾小球改变的最终结局。
  3临床表现
  (l)急性肾炎综合征,起病急,常表现为明显的血尿、轻到中度蛋白尿和管型尿,并出现高血压,常见于急性弥漫性增生性肾炎,这几种类型在临床上均可出现肾病综合征。
  (2)肾病综合征①大量蛋白尿;②全身性水肿;③低蛋白血症;④高脂血症和脂尿。膜性肾炎、脂性肾病、局灶性节段性肾小球硬化、膜性增生性肾炎和系膜增生性肾小球肾炎。
  (3)无症状性血尿或蛋白尿,持续或复发性肉眼或镜下血尿,可伴有轻度蛋白尿,主要见于lgA肾病和系膜增生性肾小球肾炎。
  (4)快速进行性肾炎综合征出现血尿、蛋白尿等尿改变后,迅速出现少尿或无尿,伴氮质血症,引起急性肾衰竭。主要见于快速进行性肾小球肾炎。
  (5)慢性肾炎综合征,缓慢发生的肾衰竭,为各型肾炎终期阶段的表现。
  4.肾小球肾炎的病理类型
  (1)急性弥漫性增生性肾小球肾炎;
  (2)快速进行性(新月体性)肾小球肾炎;
  (3) 膜性肾小球肾炎(服性肾病);
  (4)轻微病变性肾小球肾炎(脂性肾病);
  (5) 局灶性节段性肾小球硬化;
  (6)膜性增生性肾小球肾炎;
  (7)系膜增生性肾小球肾炎;
  (8)lgA肾病;
  (9) 慢性肾小球肾炎。
  (l)急性弥漫性增生性肾小球肾炎
  增生的细胞以毛细血管丛的系膜细胞和内皮细胞为主,所以又称为毛细血管内增生性肾小球肾炎。 大多数病例与感染有关,又称感染后肾炎,一般继发于A族乙型溶血链球菌(GN)感染,是由链球菌感染后引起的变态反应性疾病。多见于儿童,成年人也可发生,不同的是发生于儿童预后好,发生于成年人时预后差。
  病理变化:1)肉眼观:双侧肾轻到中度肿大,包膜紧张,表面充血,称为大红肾,有时表面及切面有散在的粟粒大小出血点,称为蚤咬肾。2)镜下:病变为弥漫性,双侧肾小球广泛受累,肾小球体积增大,细胞数量增多,内皮细胞和系膜细胞的增生及嗜中性粒细胞、单核细胞浸润。有时伴有脏层上皮细胞的增生,病变发展可堵塞毛细血管,毛细血管通透性增加,血浆蛋白质得以滤过进入肾球囊,因此,病人尿中常有蛋白质和白细胞。轻型病人,病变不再发展,以后逐渐痊愈,比较严重的病人,病变继续发展,肾小球内细胞增生加重,增生的细胞主要是系膜细胞和内皮细胞。增生细胞压迫毛细血管,使管腔狭窄甚至闭塞。病变严重时节段性纤维素样坏死,并破裂出血,大量红细胞进入肾球囊及肾小管腔内,可以引起明显的血尿。不同的病例病变表现形式可能不同,有的以渗出为主,称为急性渗出性肾小球肾炎,有些病变严重,肾小球毛细血管坏死,有大量出血者称为出血性肾小球性肾炎。上皮细胞一般无明显增生,少数严重的病例肾小球的壁层和脏层上皮细胞可增生,形成新月体。这种病变容易引起肾小球纤维化。如数量少,对功能影响不大。如病变广泛,可形成新月体。
  肾小球的病变常可引起相应的肾小管缺血,肾小管上皮细胞常有浊肿、玻璃样变、脂肪变等。管腔内含有从肾小球滤过的蛋白、红细胞、白细胞、脱落的上皮细胞,这些物质在肾小管内凝集,形成各种管型,如蛋白管型、透明管型、细胞管型(如红细胞、白细胞或上皮细胞管型)和颗粒管型。
  肾间质内常有不同程度的充血、水肿和少量淋巴细胞和中性粒细胞浸润。
  3)电镜下肾小球系膜细胞和内皮细胞增生肿胀,有散在的电子密度高的沉积物在脏层上皮细胞和肾小球基底膜之间,呈驼峰状,沉积物也可位于内皮细胞下或基底膜内。沉积物表面的上皮细胞足突融合消失,沉积物一般在发病几天后就可出现,在4-6周内消失,有时基底膜内侧内皮细胞下和系膜内也可见小型沉积物。
  免疫荧光显示沿肾小球基底膜和系膜区有散在的IgG和补体C3的沉积,呈颗粒状荧光。
  临床病理联系:肾常表现为急性肾炎综合征。如蛋白尿,血尿,管型尿,水肿和高血压,可出现少尿,严重者可出现氮质血症。预后与年龄有关,儿童患者大都能恢复。成年人预后差。少数病人可转为隐匿性肾炎或新月体性肾炎。
  (2)快速进行性肾小球肾炎(PRGN)
  又称为新月体性肾小球肾炎或毛细血管外增生性肾小球肾炎,病情急速发展,临床由蛋白尿、血尿等改变迅速发展为严重少尿、无尿、高血压和氮质血症。肾功能发生进行性障碍,如不及时治疗,常在数周至数月内因肾衰竭而死亡。所以称为快速进行性肾小球肾炎。病理学特征为多数肾小球球囊壁层上皮细胞增生形成新月体。PRGN可由不同原因引起,可以与其他肾小球疾病伴发,如严重的毛细血管内增生性肾小球肾炎,肺出血肾炎综合征或系统性红斑狼疮、过敏性紫癜等。但多数原因不明,为原发性。
  病理改变:
  1)肉眼观:双侧肾脏肿大,色苍白,皮质表面有点状出血。
  2)镜下:肾小球可分别出现坏死、增生或其他各种改变。特征性病变为多数肾小球内大量新月体的形成。新月体主要由增生的壁层上皮细胞和渗出的单核细胞构成,还可有嗜中性粒细胞和淋巴细胞。以上成分在球囊壁层在毛细血管球外侧呈新月状或环状分布。肾小球基底膜受损导致纤维素渗出,因此,在新月体细胞成分之间有较多纤维素。纤维素渗出是刺激新月体形成的主要因素。早期新月体,以细胞成分为主,为细胞性新月体。以后纤维成分逐渐增多,形成纤维-细胞性新月体,最终新月体纤维化,成为纤维性新月体。新月体形成使肾小球囊腔变窄,并压迫毛细血管丛,肾小球功能丧失。
  3)电镜下:部分病例显示沉积物,几乎所有病例出现肾小球基底膜的缺损和断裂。
  4)免疫荧光:部分病例可出现线性荧光或不连续的颗粒状荧光。
  临床病理联系:快速进行性肾小球肾炎病情发展迅速,预后较差,如不及时治疗,病人可迅速出现少尿、无尿和氮质血症,直至尿毒症而死亡。预后与病变广泛程度和新月体形成的数量和比例有关,数量越多,预后越差。
  (3)膜性肾小球肾炎
  各种年龄都可发病,多见于青年和中年人,是成年人肾病综合征的主要原因,因为早期肾小球炎性改变不明显,又称膜性肾病,病变特征为弥漫性毛细血管壁增厚,并在上皮下出现含有免疫球蛋白的电子致密沉积物,本病的主要特点是上皮下出现免疫复合物。
  病理改变:
  1)肉眼观:膜性肾小球肾炎双肾肿大,色苍白,故称“大白肾”。
  2)光镜:病变为弥漫性,镜下可见肾小球毛细血管壁增厚,通透性明显增加。早期改变不明显,易与轻微病变性肾小球肾炎相混淆,晚期,肾小球基底膜弥漫性增厚。毛细血管腔狭窄甚至闭塞,肾小球硬化,玻璃样变。
  3)电镜:上皮细胞肿胀,足突消失,上皮细胞下有大量细小的小丘状沉积物。基底膜表面形成许多钉状突起插入小丘状沉积物。银染色基底膜及针状突起呈黑色。针状突起与基底膜垂直相连形如梳齿。
  早期沉积物和基底膜钉状突起少而细小,以后逐渐增多、增大,基底膜增厚,钉状突起伸出沉积物表面将沉积物包围,最后,大量沉积物被埋藏在增厚的基底膜内,基底膜高度增厚。沉积物在增厚的基底膜内逐渐被溶解,使基底膜呈虫蚀状。
  4)免疫荧光:上皮下出现免疫复合物显示典型的颗粒状荧光,表明有 IgG和C3沉积。
  临床病理联系:膜性肾小球肾炎主要引起肾病综合征,大量蛋白尿,低蛋白血症,全身高度水肿,高脂血症。膜性肾小球肾炎起病隐匿,起病缓慢,病程长,一般预后不好,对肾上腺皮质激素效果不显著。晚期,肾小球硬化,可引起肾功能衰竭。
  (4)轻微病变性肾小球肾炎
  其病变特点是弥漫性上皮细胞足突消失,光镜下肾小球基本正常。但肾小管上皮细胞内有大量脂质沉积,所以又有脂性肾病之称。是小儿肾病综合症最常见的原因。成年人患者少。本病对皮质激素敏感,治疗效果好,病变可完全恢复。
  病理变化:
  1)肉眼观:肾脏肿胀,色苍白,切面肾皮质因肾小管上皮细胞内脂质沉着而出现黄白色条纹。
  2)光镜下:肾小球无明显变化或仅有轻度节段性系膜增生,主要改变为近曲小管上皮细胞内出现大量脂质。
  3)电镜下:弥漫性肾小球脏层上皮细胞足突消失,胞体扁平,可见空泡和微绒毛,细胞内高尔基器和内质网增多,并可见脂滴。足突消失不仅见于脂性肾病,也常见于其他原因引起的大量蛋白尿和肾病综合征。经过治疗或蛋白尿等症状缓解后,脏层上皮细胞的变化可以恢复正常。肾小管上皮细胞内有脂类沉积,是由于肾小球毛细血管通透性增加,大量脂蛋白通过肾小球滤出,而在肾小管被重吸收所致。肾小管腔内可有透明管型。这种变化常与蛋白尿的程度平行。
  临床病理联系:主要表现为肾病综合症,蛋白尿为高选择性,蛋白成分主要为小分子的白蛋白,因为肾小球病变轻微,所以一般无血尿和高血压。
  (5)局灶性节段性肾小球硬化
  只有部分肾小球受累,且限于肾小球的部分小叶或毛细血管袢。病变特点是肾小球硬化,呈局灶性和节段性分布。局灶性肾小球肾炎是引起肾病综合征的常见原因。
  病理改变:
  1)光镜下:病变灶性分布,早期仅皮髓交界处的肾小球受累,其他肾小球无病变或病变很轻微。病变肾小球内部分小叶和毛细血管内系膜基质增多,系膜增宽、硬化、玻璃样变。系膜内和毛细血管内常有脂滴和玻璃样物质沉积。有时可见吞噬脂类的泡沫细胞聚集。以后逐渐波及皮质全层,病变持续发展可引起肾小球硬化,并出现肾小管萎缩和间质纤维化。
  晚期,大量肾小球可发展为弥漫性硬化性肾小球肾炎而导致肾功能不全。
  2)电镜下
  除系膜基质增加外,肾小球基底膜增厚,塌陷,足细胞突消失,并有明显的上皮细胞内肾小球基底膜脱落。
  3)免疫荧光:显示受累部位有IgM和补体沉积。
  临床病理联系:多表现为肾病综合征,同时伴有血尿和高血压,对激素效果不好,病变呈进行性,多继续发展为弥漫性硬化性肾小球肾炎。成年人预后比儿童差。
  (6)膜性增生性肾小球肾炎
  又称系膜毛细血管性肾小球肾炎,可发生于儿童和成年人,主要病变是系膜细胞增生,系膜基质增多和肾小球基底膜不规则增厚。
  病理变化
  1)光镜下,肾小球系膜细胞和基质增生。系膜区增宽,其间有数量不等的中性粒细胞浸润。肾小球增大,细胞增多,由于系膜细胞增生和系膜基质增多,血管球呈分叶状。肾小球基底膜明显增厚,系膜细胞的突起,插入邻近毛细血管袢并形成系膜基质,致使基底膜分离,PAS染色是双轨状。有的部分肾小球内可有新月体形成。晚期,系膜及肾小球纤维化、硬化,整个肾小球形成无结构的玻璃样小团。相应的肾小管萎缩,间质纤维组织增生,有多数淋巴细胞和单核细胞浸润。
  2)电镜及免疫荧光:根据其超微结构可分为Ⅰ型和Ⅱ型。
  Ⅰ型较多见,主要在内皮下出现致密沉积物,系膜区和上皮下有时也可见沉积物。免疫荧光显示有C3颗粒沉积。
  II型:肾小球基底膜致密层内出现不规则带状的电子密度极高的沉积物。
  免疫荧光显示C3沉积于肾小球基底膜的一侧,或系膜区。
  临床病理联系:早期症状表现不明显,临床症状表现不一,常有蛋白尿、血尿。约半数病人表现为肾病综合征,并常有高血压和肾功能不全,晚期,整个肾小球硬化,病程长,对激素治疗效果不明显,易转为肾功能衰竭。有些病人的血清补体降低,所以又称为低补体血症性肾小球肾炎。
  (7)系膜增生性肾小球肾炎
  多见于青少年,男性多于女性,可以为原发者,也可以为继发者,与一些全身性疾病同时发生,如继发于系统性红斑狼疮、过敏性紫癜等。有些迁延性毛细血管内增生性肾小球性肾炎病变持续不退,可表现为系膜增生性肾小球性肾炎。主要病变是弥漫性肾小球系膜细胞增生和系膜基质增多。
  病理改变:
  1)光镜下:弥漫性系膜细胞增生伴基质增多。早期以系膜细胞增生为主,晚期系膜基质增多。系膜内可有少数单核细胞和中性粒细胞浸润。病变严重者可引起系膜硬化。
  2)电镜下:可见除肾小球系膜增生外,系膜区等处有电子致密物沉积,
  3)免疫荧光显示系膜区有免疫复合物沉积,沉积物在我国最常见IgG和C3,在西方国家多为IgM和C3。
  临床病理联系:临床表现具有多样性,可表现为肾炎症状,如血尿和镜下蛋白尿。少数表现为肾病综合征,一般预后较好,少数病例可出现肾功能障碍。
  (8)IgA肾病
  又称 Berger病,是一种特殊类型的肾小球肾炎,多发于儿童和青年,发病前常有上呼吸道感染,病变特点是肾小球系膜增生,用免疫荧光法检查可见系膜区有IgA沉积。
  病理变化:病变程度差异很大,早期病变轻微,呈局灶性,仅少数肾小球有轻度系膜增宽和阶段性增生,局灶性增生性改变可发展为局灶性硬化。有些病变较明显,可有弥漫性系膜增生,偶尔可有新月体形成。最突出的特点是免疫荧光显示系膜区有lgA沉积,并同时并有 C3,lgG和IgM较少,电镜观察证实系膜区有电子致密物沉积。
  临床病理联系:主要症状为镜下或肉眼复发性血尿,可伴有轻度蛋白尿。少数病人出现肾病综合征。
  IgA肾病多呈慢性进行性过程,约半数病人病变逐渐发展,可出现慢性肾功能不全。
  (9)慢性肾小球肾炎
  又称终末期肾,慢性硬化性肾小球肾炎,是各种类型肾小球肾炎发展到晚期的结果。病变特点为大量肾小球玻璃样变和硬化,原始的病变类型已不能确认。本病多见于成年人,常引起慢性肾衰竭。预后差。
  病理变化:
  1)肉眼观:双侧肾脏对称性缩小,表面呈弥漫性细颗粒状。肾切面皮髓质分界不清,小动脉壁增厚,变硬,肾盂周围脂肪增多,肉眼观呈颗粒性固缩肾。
  2)镜下,早期可见到原先肾炎的改变,还可见大量肾小球纤维化及玻璃样变,有的形成无结构的玻璃样小团。这些肾小球所属的肾小管也萎缩、纤维化、消失。纤维组织收缩,使纤维化、玻璃样变的肾小球相互靠近集中。有些纤维化的肾小球消失于增生的纤维瘢痕组织中,无法辨别原有的病变类型。残留的肾单位发生代偿性肥大,肾小球体积增大,肾小管扩张。肾小管上皮呈立方状或高柱状,有些肾小管明显扩张呈小囊状,上皮细胞扁平。扩张的肾小管腔内常有各种管型。间质纤维组织明显增生,并有多数淋巴细胞和浆细胞浸润。由于肾组织缺血和高血压,间质内小动脉硬化,管壁增厚,管腔狭小。因硬化、纤维化而收缩的肾单位和代偿扩张的肾单位相互交错,使肾脏呈颗粒状。
  临床病理联系:有的肾炎病变缓慢,病程长短不一,可达数年或数十年之久,早期进行合理治疗可以控制疾病发展,取得较好效果。病变发展到晚期,大量肾单位被破坏,由于大量肾单位结构破坏,功能丧失导致慢性肾功能衰竭,出现多尿、夜尿、低比重尿、高血压、贫血、氮质血症和尿毒症。硬化性肾炎的死亡原因主要是肾功能不全引起的尿毒症,其次为高血压引起的心力衰竭和脑出血,以及抵抗力降低引起的继发感染。
  小结:上述肾小球病变中,按临床表现可归类如下:
  1)以急性肾炎综合征为表现的:弥漫性毛细血管内增生性肾小球肾炎。
  2)快速进行性肾炎综合征为表现的:新月体型肾小球肾炎。
  3)复发性或持续性血尿为表现的:IgA肾病。
  4)以肾病综合征为临床表现的:膜性肾小球肾炎,膜性增生性肾小球肾炎,轻微病变(脂性肾病),局灶性节段性肾小球硬化。


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