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损伤的修复

  损伤造成机体部分组织、细胞丧失后,机体对形成缺损进行修补恢复的过程,称为修复。修复后可完全或部分恢复原组织的结构和功能。修复过程起始于损伤,损伤处坏死的细胞、组织碎片被清除后,由其周围健康细胞分裂增生来完成修复过程。
  修复过程可概括为两种形式,再生和瘢痕修复。再生是由损伤周围同种细胞修复,如果完全恢复组织的结构和功能,则称为完全再生;瘢痕修复由纤维结缔组织修复,以后形成瘢痕。
  1.1.3.1再生
  再生可分为生理性再生和病理性再生。生理性再生是指在生理过程中,有些细胞、组织不断老化、消耗,由新生的同种细胞不断补充,始终保持着原有的结构和功能,如表皮的表层角化细胞经常脱落,而表皮的基底细胞不断增生、分化予以补充。
  病理性再生是指病理状态下细胞、组织缺损后发生的再生。病理性再生是本章重点要陈述的内容。
  1.细胞周期和不同类型细胞的再生潜能
  细胞增殖周期由G1期(DNA合成前期)、S期(DNA合成期)、G2期(分裂前期)、M期(分裂期)构成。生理状态下,大多数细胞处于G0期(静止期)。不同种类的细胞,其细胞周期的时程长短不同,在单位时间时可进入细胞周期进行增殖的细胞数也不相同;因此具有不同的再生能力。按再生能力的强弱可将人体细胞分为三类:
  1)不稳定细胞:这类细胞总在不断增殖,以代替衰亡或破坏的细胞,如表皮细胞、呼吸道和消化道粘膜被覆细胞、淋巴及造血细胞、间质细胞。这些细胞的再生能力相当强。
  2)稳定细胞:生理状况下,这类细胞增殖现象不明显,处于静止期(G0),但受到组织损伤的刺激时则进入G1期,表现出较强的再生能力。这类细胞包括各种腺体或腺样器官的实质细胞,如肝、胰、涎腺内分泌腺、汗腺、皮脂腺和肾小管的上皮细胞,还包括原始的间叶细胞及分泌出来的各种细胞。它们不仅有较强的再生能力,而且原始的间叶细胞还有较强的分化能力,可以向许多特异的间叶细胞分化。
  3)永久性细胞:属于这类细胞的有神经细胞、骨骼肌细胞及心肌细胞。这类细胞在出生后都不能分裂增生,一旦遭受破坏后则成为永久性缺失,但这不包括神经纤维在神经细胞存活的前提下,受损的神经纤维有活跃的再生能力。
  2.各种组织的再生过程
  (1)上皮组织的再生:
  1)被覆上皮再生:鳞状上皮缺损时,由创缘与底部的基底层细胞分裂增生,向缺损中心迁移,先形成单层上皮,以后增生分化为鳞状上皮。粘膜如胃肠粘膜缺损后由邻近的基底部细胞分裂增生加以修补,新生的细胞起初是立方形的,以后增高变为柱状细胞。
  2)腺上皮再生:腺上皮虽然有较强的分裂再生能力,但损伤的状态不同,其再生情况也各异。如果仅有腺上皮的缺损而腺体的基底膜未被破坏,则由残存细胞分裂再生,可完全恢复原来腺体结构。如果基底膜破坏,则难以再生。肝细胞分裂增生活跃,肝再生有3种情况,肝大部分被切除后,通过肝细胞分裂增生,短期内就能使肝脏恢复原来的大小;肝细胞坏死时,不论范围大小,只要肝小叶网状支架完整,肝细胞再生可沿支架生长,能恢复正常结构;如果肝细胞坏死较广泛,网状支架塌陷破坏,网状纤维转化为胶原纤维,或者由于肝细胞反复坏死及炎症刺激,纤维组织大量增生,形成肝小叶内间隔,此时肝细胞则难以恢复原来小叶结构,形成结构紊乱的肝细胞团,例如肝硬变时的再生结节。
  (2)纤维组织的再生:损伤刺激下,受损处的成纤维细胞进行分裂、增生。成纤维细胞可由静止状态的纤维细胞转变而来,或由未分化的间叶细胞分化而来。幼稚的成纤维细胞胞体大,两端常有突起,突起也可成星状,胞浆略呈嗜碱性。电镜下,可见胞浆内有丰富的粗面内质网,说明其合成蛋白的功能很活跃,胞核体积大,染色淡,有1-2个核仁,成纤维细胞停止分裂后,开始合成分泌前胶原蛋白,在细胞周围形成胶原纤维,细胞逐渐成熟,变为长梭形,胞浆越来越少,核越来越深染,成为纤维细胞。
  (3)软骨组织和骨组织的再生:软骨再生起源于软骨膜的增生,软骨再生力弱,软骨组织缺损较大时,纤维组织参与修补。骨组织再生能力强,骨折后可完全修复。
  (4)血管的再生:
  1)毛细血管的再生:毛细血管再生又称血管形成,是以出芽方式来完成的。首先在蛋白分解酶作用下基底膜分解,该处内皮细胞分裂增生形成突起的幼芽,随着内皮细胞向前移动及后续细胞的增生而形成一条细胞索,数小时后就可出现管腔,形成新生的毛细血管,进而彼此吻合成毛细血管网,增生的内皮细胞分化成熟时还分泌IV型胶原、层粘连蛋白和纤维粘连蛋白,形成基底膜的基板。同边的成纤维细胞分泌Ⅲ型胶原和基质,但成基底膜的网板,本身则成为周细胞,(即血管外膜细胞)。至此,毛细血管的结构就告完成,新生的毛细血管基底膜不完整 ,内皮细胞间空隙多较大,所以通透性较高,为适应功能的需要,这些毛细血管还会不断改建,有的管壁增厚成为小动脉、小静脉,其平滑肌成分可能由血管外未分化间叶细胞分化而来。
  ②大血管的恢复:大血管离断后需手术吻合。吻合处两侧内皮细胞分裂增生,互相连接,恢复原来内膜结构,但离断的肌层不易完全再生,则由结缔组织增生连接,形成瘢痕修复。
  (5)肌组织的再生:肌组织的再生能力很弱。
  横纹肌的再生和肌膜是否存在、肌纤维是否完全断裂而有很大关系。损伤不太重而肌膜未被破坏时,肌原纤维仅部分发生坏死,此时中性粒细胞和吞噬细胞进入该处吞噬清除坏死物质,残存部分肌细胞分裂,产生肌浆,分化出肌原纤维,从而恢复正常横纹肌的结构,如果肌纤维完全断开,断端肌浆增多,也可有肌原纤维的增生,使断端膨大如花蕾样,但此时肌纤维断端不能直接连接,而靠纤维瘢痕愈合,愈合后的肌纤维仍可收缩,加强锻炼可以恢复功能,如果整个肌纤维(包括肌膜)都遭到破坏,则难以再生,而通过瘢痕修复。
  平滑肌也有一定的再生能力,但是断开的肠管或是较大血管手术吻合处,断裂的平滑肌主要通过纤维瘢痕连接。
  心肌的再生能力较弱,破坏后一般都是瘢痕修复。
  (6)神经组织的再生:脑及脊髓内的神经细胞破坏后不能再生,由神经胶质细胞及其纤维修补,形成胶质瘢痕。外周神经受损时,如果与其相连的神经细胞仍存活,则可完全再生。若断离的两端相隔太远,或两端之间有瘢痕或其它组织阻隔,或失去远端,则可形成创伤性神经病,可发生顽固性疼痛。
  3.损伤细胞再生与分化的分子机制
  就单个细胞而言,细胞增殖是受基因控制的,细胞周期出现的一系列变化是基因活化与表达的结果,控制细胞生长的基因包括原癌基因及细胞分裂周期基因。受损组织修复的完好程度不仅取决于受损组织、细胞的再生能力,同时也受到许多细胞因子及其他因素的调控。目前已知的影响损伤处细胞再生与分化的分子机制有以下三方面:
  (1)与再生有关的几种生长因子。当细胞受到损伤因素的刺激后,释放一些生长因子,刺激同类细胞或同一胚层发育来的细胞的增生,促进修复过程,以多肽类生长因子最为关键。
  1)血小板源性生长因子(PDGF);
  2)成纤维细胞生长因子(FGF);
  3)表皮生长因子(EGF);
  4)转化生长因子(TGF);
  5)血管内皮生长因子(VEGF);
  6)细胞因子,例如白介素Ⅰ(IL-1)。
  (2)抑素与接触抑制。抑素具有组织特异性,似乎任何组织都可以产生一种抑素抑制本身的增殖,TGFβ虽然对某些间叶细胞增殖起促进作用,但上皮增生将创面覆盖后而相互接触,细胞就停止生长;肝细胞再生时,当肝细胞增生到肝的原有大小,细胞就停止生长,这种现象称为接触抑制。
  (3)细胞外基质在细胞再生过程中的作用。细胞外基质(ECM)的主要作用是把细胞连接在一起,借以支撑和维持组织的生理结构和功能,可影响细胞的形态、分化、增殖和生物学功能,由其调控的信息可以调控胚胎发育,组织重建与修复,创伤愈合,纤维化及肿瘤的侵袭等。组成ECM的有:
  1)胶原蛋白;
  2)蛋白多糖是构成ECM的主要成分;
  3)粘连糖蛋白,包括纤维连接蛋白、层粘连蛋白。
  实验证明,细胞只有粘着于适当的基质时才能生长。基质中各种成分对不同细胞的增殖有不同作用,如层粘连蛋白可促进上皮细胞增殖,抑制纤维母细胞的增殖,而纤维粘连蛋白的作用正好相反。组织中的层粘连蛋白和纤维粘连蛋白的比值对维持上皮细胞和间质细胞的平衡很重要。
  1.1.3.2纤维性修复
  纤维性修复是指缺损处或周围肉芽组织增生,溶解、吸收损伤局部的坏死组织及其他异物,并填充组织缺损,以后肉芽组织转化成以胶原纤维为主的瘢痕组织,修复便告完成。
  1.肉芽组织
  肉芽组织由新生的薄壁毛细血管以及增生的成纤维细胞构成,并伴有炎性细胞浸润,肉眼表现为鲜红色,颗粒状,柔软湿润,形似鲜嫩的肉芽故而得名。
  (1)肉芽组织的成分和形态:镜下可见三种成分:新生的毛细血管、成纤维细胞、炎性细胞。内皮细胞增生形成的实性细胞索及扩张的毛细血管,对着创面垂直生长,并以小动脉为轴心,在周围形成袢状弯曲的毛细血管网,在此种毛细血管周围有许多新生的成纤维细胞,此外有大量的渗出液及炎性细胞。炎性细胞常以巨噬细胞为主,也有多少不等的嗜中性粒细胞及淋巴细胞。肉芽组织中一些成纤维细胞的胞浆中含有细肌丝,此种细胞除有成纤维细胞的功能外,尚有平滑肌的收缩功能,因此称其为肌成纤维细胞。
  (2)肉芽组织的作用及结局:肉芽组织在损伤修复过程中有重要作用。
  1)抗感染保护创面;
  2)填补创口及其他组织缺损;
  3)机化或包裹坏死、血栓、炎性渗出物及其他异物。
  肉芽组织在损伤2~3天后出现,向坏死或缺损处生长推进填补创口或机化异物。随着时间的推移(1~2周),逐渐成熟,炎性细胞减少甚至消失,毛细血管减少,闭塞。成纤维细胞产生越来越多的胶原纤维后转变为纤维细胞,至此,肉芽组织成熟为纤维结缔组织,并逐渐转化为老化的瘢痕组织。
  2.瘢痕组织
  瘢痕组织是指肉芽组织完成损伤修复作用后改建成熟形成的纤维结缔组织。瘢痕组织由大量平行或交错分布的胶原纤维束组成,纤维束往往呈均质性红染即玻璃样变。
  (1)瘢痕组织对机体有利的一面:
  1)填补连接创口,可使组织器官保持完整性;
  2)胶原纤维可使这种填补及连接相当牢固,使组织器官保持其完整性。
  (2)瘢痕组织对机体不利的一面:
  1)瘢痕收缩可使关节挛缩或活动受限,形成幽门梗阻;
  2)瘢痕性粘连;
  3)器官内广泛性损伤导致广泛性纤维化、玻璃样变,可发生器官硬化;
  4)瘢痕组织增生过度,又称肥大性瘢痕,可形成瘢痕疙瘩
  3.创伤愈合
  创伤愈合是指机体遭受外力作用,皮肤等组织出现离断或缺损后的愈合过程,包括各种组织的再生和肉芽组织增生、瘢痕形成的复杂组合,表现出各种过程的协同作用。
  1.皮肤创伤的愈合
  (1)伤口的早期变化:创伤数小时后即出现炎症反应,以中性粒细胞浸润为主。
  (2)伤口收缩:伤口收缩发生在创伤1-3天后,由伤口边缘新生的肌纤维母细胞的牵拉作用引起,与胶原纤维无关。
  (3)肉芽组织增生和瘢痕形成:大约从第3天开始从伤口底部及边缘长出肉芽组织填平伤口,大约在伤后1个月瘢痕完全形成。
  (4)表皮及其他组织再生:创伤发生24个小时内,伤口边缘的基底细胞即开始增生,并在凝血块下方向伤口中心迁移,形成单层上皮,覆盖于肉芽组织的表面,当接触抑制后,增生分化成为鳞状上皮。
  伤口过大(直径超过20厘米时),再生表皮很难将伤口完全覆盖,需要植皮。皮肤附属器(毛囊、汗腺及皮脂腺)如遭完全破坏,则不能完全再生,出现瘢痕修复。
  2.创伤愈合的类型
  根据损伤程度及有无感染,创伤愈合可分为以下两种类型
  (1)一期愈合:见于组织缺损少、无感染、创缘整齐,经粘合或缝合后创面对合严密的伤口。如手术切口的愈合是典型的一期愈合。
  (2)二期愈合:组织缺损较大、创缘不整、移位、无法整齐对合、或伴有感染的伤口。这种伤口只有等感染被控制,坏死组织消除后,再生才能开始,形成的瘢痕较大,愈合时间长。
  3.影响创伤愈合的因素
  (1)全身因素
  1)年龄:青少年组织再生能力强、愈合快,老年人则相反,与老年人血管硬化,血液供应减少有关。
  2)营养:如严重的蛋白质缺乏,伤口愈合迟缓,维生素C对伤口愈合也有重要作用,微量元素中锌对创伤愈合有重要作用。
  (2)局部因素
  1)感染与异物:伤口感染,或有较多坏死组织及异物,必然是二期愈合。
  2)局部血液循环:局部血供良好时,可保证再生所需的氧和营养,并吸收坏死物质,利于感染控制,再生修复较为理想。
  3)神经支配:正常的神经支配对组织再生有一定的作用。

  4)电离辐射:能破坏细胞、损伤小血管、抑制组织再生。因此影响创伤的愈合。

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