少见，大多数上皮样平滑肌肉瘤与良性的平滑肌瘤有相似的结构。多见于中老年人，好发于胃肠道、腹膜和大网膜，四肢软组织少见。
诊断标准：肿瘤直径多数> 6 cm ，核分裂象≥5 个/ 50HPF ，瘤细胞异型，常伴瘤巨细胞和坏死。当肿瘤直径> 6 cm ，即使核分裂象< 5 个/ 50HPF 也应考虑为恶性。但发生于皮肤的上皮样平滑肌肉瘤，体积可< 2 cm，主要看细胞分化程度和核分裂象。
上皮样细胞胞质丰富，淡染透明，部分呈深嗜伊红色，瘤细胞异型性明显，易见核分裂。
免疫表型：瘤细胞表达α-SMA、MSA 和desmin 。