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乳腺浸润性小叶癌的病理诊断和鉴别诊断

乳腺浸润性小叶癌(ILC)比较少见,人们虽然对经典型ILC已经有了比较多的了解,但对其组织学的多样性却认识的不够深入。本文的目的是在对ILC的各种组织学类型做一较全面论述的基础上,对其诊断及鉴别诊断问题进行讨论,使人们对ILC有一个更全面的了解。

临床

ILC的发病年龄,我们的一组资料(43例)为27-81岁,平均51岁,和文献报道的相似,老年患者比35岁以前的妇女常见。累及双侧乳腺比例较高。
几乎所有的患者均出现乳腺肿块,且常没有明显的界限,有些病例只表现为乳腺增厚,或小结节感。大的肿块可固定,并引起皮肤挛缩,表浅且较小的瘤块也可引起局部皮肤改变。乳腺影像学检查,最常见的图像是不对称性的、没有明确边缘的密度改变,钙化灶少见。

肉眼检查

表现为从没有明显的改变到累及整个乳腺的弥漫性病变。典型病例形成具有不规则边缘的肿块,质地硬到坚硬。因为肿瘤和周围组织融为一体,所以用手触摸比用眼观察更易确定其边界。切面大多数病例为灰白色,有硬化性和纤维性外观,一般没有出血、钙化和黄白色条纹,也没有囊腔形成。有些切除标本肉眼看不到异常,触之只 是稍硬、有橡皮感或揉面感,给人一种良性病变的感觉。有的病例形成无数的小硬结,触膜有砂粒感,局部与硬化性腺病类似。

形态学改变

细胞类型

我们的一组资料中,有81%的ILC病例为小细胞性(和浸润性导管癌相比)。实际上在这类小细胞中可以分为两类:一类是真正的小细胞,核均质深染,无核仁,胞浆少,嗜伊红性。另一类是中小细胞,核染色质细,有时可见小核仁,胞浆稍多,淡染透明或伊红色。上述两种细胞都比较圆,均匀一致,核多形性和异型性均不明显,可有小的核裂,核分裂亦少见。另外,部分细胞中可见到胞浆粘液空泡,有的呈印戒样,有些空泡中间可见嗜酸性小红球,这种小红球AB/PAS染色阳性。此外,还有少数病例癌细胞比较大,多形性和异型性比较明显,细胞核可偏位,染色质粗,核仁常较明显,类似浸润性导管癌细胞。许多癌细胞胞浆丰富,呈嗜酸性颗粒状或泡沫组织细胞样,有的细胞呈肌样或浆细胞样亦可见到胞浆内空泡和小红球结构,核分裂较易看到。

组织结构类型

ILC的组织构型比较复杂,主要有:①经典型:癌细胞一般比较小,缺乏粘附性象撒石子一样散布在胶原化的间质中。癌细胞常表现为单个细胞线状排列,在区域 性范围内有一定的方向性,或者围绕残存的腺管呈“靶状”或洋葱皮样浸润。有的病例象硬癌一样,癌细胞呈散在浸润。②腺泡型:浸润细胞呈实性类圆形细胞巢, 每个癌巢一般由20-30个以上癌细胞构成。细胞比较小,排列紧密或松散。胞浆淡染或呈透明状。③实性弥漫型:癌细胞呈弥漫片状分布,细胞小到中等大,缺乏粘附性,或者细胞界限不清,间质成分少,坏死和核分裂像均少。④印戒细胞型:癌细胞大部分呈印戒细胞样。⑤粘液型:有大量的细胞外粘液,并形成粘液湖,周围有小叶原位癌或ILC的各种形态。⑥小梁型:癌细胞呈两排细胞以上的条索状或小梁状浸润。⑦小管型:细胞排列呈发育不好的小管状,其管腔常狭小和闭塞,但形状比较整齐。⑧多形型:癌细胞比较大,多形性异型性均比较明显。⑨混合型:上述组织学类型均不占优势,表现为两种或两 种以上类型的混合。

以上各亚型之间在形态学上有许多共性,我们的资料显示:74%的病例具有靶样结构和“列兵样”排列(或称单列线样排列),83%的病例癌灶中残留正常小叶单位,53%的病例癌组织呈跳跃式分布(或称多灶性),65%的病例有小叶原位癌存在,40%的病例癌内
和癌旁有淋巴细胞反应,大多数病例都 有不同程度的胶原纤维化,核分裂和细胞坏死均少见。

鉴别诊断

ILC的冰冻切片诊断

ILC的冰冻切片诊断,特别是在切片质量不好的时候,是导致误诊一大陷阱。许多ILC的送检标本,肉眼检查没有明显的肿物,有些病例甚至看不出异常,用手触之只是稍硬,有揉面或砂砾样感,大体标本检查给人一种良性病变的印象。再加上镜下ILC的细胞形态一般比较温和,浸润在富于纤维胶原间质的细胞小而散在,或呈不明显的小灶状分布,容易将癌细胞误认为是间质内的小血管分支、浸润的炎细胞或间质细胞。特别是取材位于肿瘤的边缘和出现较多淋巴细胞、浆细胞和组织细胞反应时,就更易误诊为炎症。相反,某些炎症性病变临床上很象乳腺癌,肉眼大体标本也难以区别两者,镜下病变有间质成分的反应性增生,炎细胞可在腺管周围呈同心圆样分布,特别是出现较多的浆细胞时,浆细胞可排列成索条状,甚至是单列线样浸润,胞浆丰富、核偏位,容易误诊。硬化性腺病的假浸润现象很像ILC(鉴别诊断见后)。乳腺实性ILC和恶性淋巴瘤也容易互相发生混淆。

ILC和腺病的鉴别

硬化性腺病

可以出现索条状、线状假浸润的图像,也可排列成洋葱皮样的结构,甚至累及周围神经和血管壁,低倍镜容易和ILC混淆。以下几点有助于区别:①硬化性腺病假浸润的腺体明显受压,仍可见有两种细胞。ILC为一种细胞,均匀一致,一般不受压(有时可以出现细胞变形受压的人为现象)。②硬化性腺病一般可见小叶轮廓;ILC小叶结构破坏,但病变可呈跳跃性,之间存在残留的正常小叶。③硬化性腺病的基质内可见到梭形细胞;ILC没有梭形细胞。④硬化性腺病缺乏真正的单列线状浸润,ILC常有单列线样排列。⑤ILC常可见到胞浆内空泡,硬化性腺病一般没有。⑥ILC可有脂肪内浸润,而硬化性腺病一般缺乏。

此外,硬化性腺病伴有小叶原位癌时,形态可与腺泡型ILC类似,注意腺泡样结构的特点和其它改变不难鉴别。

微腺型腺病

小管型ILC有时会误诊为微腺型腺病。以下几点有助于区别:①小管型ILC的小管常为发育不好的腺管,腺腔多呈闭塞状;而微腺型腺病的小管呈开放性。②微腺型腺病的小管内常 有胶样分泌物,而小管型ILC常无分泌物。③小管型ILC除小管外,还可以见到经典型的浸润特点。

浸润性导管癌(IDC)和ILC的鉴别

ILC在诊断上主要与IDC鉴别。对典型病例鉴别一般比较容易,但有不少病例存在程度不同的困难,主要原因是两者在细胞形态上和浸润方式上有相似性。以下几点有助于区别:①IDC细胞一般较ILC大,多形性和异型性比较明显,粘附性强。②IDC常无散在、间断性单列线样和靶样浸润的特点,虽然偶尔也会出现单列线样和靶样浸润,但其细胞更富粘附性,呈连续粗线状,局部可出现两排细胞,而不是泪滴状。③IDC常无多灶性和跳跃式分布,也较少见到癌灶内残留终末导管小叶单位。④IDC坏死多且核分裂像容易找到。⑤ILC可见到小叶原位癌,而IDC常有导管原位癌的各种表现。⑥ILC和IDC都可以出现腺泡样结构,但前者仍具备细胞小、圆且一致,粘附性差和核分裂少等特点。另外,IDC在原发灶内的腺泡样结构比较少见,但在脂肪和肌肉中浸润灶内及淋巴结转移灶内可以见到。⑦ILC的小梁结构较IDC小,且多少有一点方向性。⑧ILC的小管结构其形状比较一致,管腔闭塞的比较多,细胞小有极向感;而IDC的管状形态不规则,细胞异型性大。⑨胞浆内的粘液空泡和小红球样的结构及印戒样细胞多见于ILC,少数情况可以在IDC看到,鉴别要结合浸润方式和其它情况综合考虑。多形性ILC的细胞多形性和异型性都比较明显,与IDC类似,但不同的是前者保留了经典型的浸润方式此外,在一般情况下,炎细胞反应IDC较ILC更明显。

ILC和淋巴造血组织肿瘤的鉴别

实性弥漫性ILC的细胞一致,缺乏粘附性,常有小的核裂,也可缺少典型ILC的浸润形式,容易和乳腺淋巴瘤、浆细胞瘤及粒细胞肉瘤混淆。某些经典型ILC也可类似硬化性淋巴瘤。上述淋巴造血肿瘤也可出现单列线样和靶样排列,或出现上皮内病变样图像(可误为是ILC的Pagetoid浸润)。白血病细胞在腺泡上皮内浸润,也可类似小叶原位癌。由于乳腺淋巴造血肿瘤罕见,在诊断时往往想不到,所以许多时候两者易发生混淆,以下几点有助于鉴别:①ILC多少会有经典型的细胞特点和浸润方式;②ILC常会出现粘液性空泡,有时可见空泡内的嗜酸性红球;③实性型ILC往往会有一个比较明确的镜下界限,周边有时可以见到原位癌和异型增生;④粒细胞肉瘤可以找到原始嗜酸性粒细胞;⑤出现淋巴上皮病变支持淋巴瘤;⑥免疫组化容易鉴别。

多形性ILC部分又可称为组织细胞样癌,癌细胞 呈组织细胞样,可在富于淋巴细胞的间质内浸润,有时可类似于乳腺的Rosai-Dorfman病,而前者可以见到ILC的典型改变,能够区别。

ILC淋巴结转移的鉴别

淋巴结转移性ILC(尤其是癌细胞较少时)与增生的窦组织细胞区别有时是很困难的,特别是和印戒样窦组织细胞增生症及嗜粘液性组织细胞的鉴别就更困难。

ILC与印戒样组织细胞的鉴别,前者粘液阳性,后者不含粘液;前者上皮性标志物阳性,后者组织细胞标志物阳性。ILC与嗜粘液性组织细胞的鉴别一般要靠免疫组化。另外,乳腺癌的S100阳性率很高,如遇到原发病灶不明的淋巴结转移癌,尤其是在乳腺引流区内,癌细胞S100明显阳性,一定要考虑到是否有乳腺癌的可能。当ILC淋巴结转移弥漫性地破坏淋巴结时,其形态可类似淋巴瘤,在有乳腺原发癌的情况下,两者的鉴别诊断一般没有什么问题,必要时可用免疫组化区别。

ILC和乳腺转移性肿瘤的鉴别

因为许多恶性肿瘤转移到乳腺后,可出现和ILC相似的组织学形态,再加上ILC往往是多灶性,所以在没有发现原发灶以前,鉴别两者有时是十分困难的。例如:①胃肠道的粘液细胞癌转移到乳腺可在小叶内浸润,甚至出现单列线样和靶样排列,非常类似于ILC。②透明细胞型黑色素瘤浸润转移到乳腺,可呈腺泡状,核比较一致,与透明细胞腺泡型ILC类似。③类癌和神经母细胞瘤转移到乳腺,可类似伴有神经内分泌分化的ILC。④肺小细胞癌乳腺转移容易和弥漫型ILC混淆。⑤皮肤小汗腺癌转移到乳腺也可出现和ILC类似的组织学形态。重要的是头脑里要对乳腺转移癌有警惕性,才能进一步想到去区别两者。

免疫组化在ILC和转移癌的鉴别中可以提供一定的帮助,但有时是极为有限的。EMA、GCDFP-15、S100和CEA在ILC的阳性率都很高,在考虑与某种转移性肿瘤鉴别时,可选择使用。——摘自《诊断病理学杂志》


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